Romidepsyna w leczeniu pacjentów z chłoniakiem, przewlekłą białaczką limfocytową lub guzami litymi z zaburzeniami czynności wątroby

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie (przy pierwotnym rozpoznaniu lub późniejszym nawrocie lub progresji) chłoniaka, przewlekłego chłoniaka limfatycznego (PBL) lub guza litego; pacjenci z chłoniakiem lub CLL muszą mieć chorobę dającą się ocenić radiologicznie lub klinicznie i być oporni na standardowe leczenie, co definiuje nawrót w ciągu 6 miesięcy od ostatniego leczenia (patrz uwaga poniżej); pacjenci z guzami litymi muszą mieć dającą się ocenić radiologicznie lub klinicznie chorobę, która jest przerzutowa, nieoperacyjna, postępująca lub nawracająca i dla której nie istnieją standardowe metody leczenia lub nie są one już skuteczne

  • Pacjenci z masą wątroby, podwyższonym poziomem alfa-fetoproteiny (>= 500 ng/ml) i dodatnim wynikiem serologicznym w kierunku zapalenia wątroby, zgodnym z rozpoznaniem raka wątrobowokomórkowego, będą kwalifikowani bez konieczności potwierdzania patologicznego rozpoznania
  • Pacjenci z rakiem gruczołu krokowego, rakiem nerkowokomórkowym, guzami neuroendokrynnymi, rakiem płuc, rakiem jelita grubego, mięsakami tkanek miękkich, glejakiem i rakiem tarczycy są wykluczeni z kohort zdrowych i łagodnych ze względu na brak skuteczności w badaniach fazy 2 w tych typach nowotworów; kwalifikują się pacjenci z rakiem piersi, trzustki, pęcherza moczowego, głowy i szyi oraz czerniakiem i innymi nowotworami złośliwymi

  • Uwaga: pacjenci z rakiem gruczołu krokowego, rakiem nerki, rakiem płuc, rakiem jelita grubego, mięsakami tkanek miękkich, glejakiem i rakiem tarczycy mogą zostać zakwalifikowani do kohort umiarkowanych i ciężkich pod warunkiem, że pacjenci:

    • Podpisz osobny formularz zgody, w którym przedstawisz brak skuteczności zaobserwowany we wcześniejszych badaniach
    • mają zgodę na badanie przez osobę wyznaczoną przez protokół, która nie jest ich onkologiem podłużnym; pacjenci z guzami neuroendokrynnymi są nadal wykluczeni z kohort o umiarkowanym i ciężkim przebiegu
  • Uwaga: ponieważ romidepsyna jest zatwierdzona do stosowania u pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem z obwodowych komórek T (PTCL) lub skórnym chłoniakiem z komórek T (CTCL), pacjenci ci kwalifikują się BEZ wymogu „nawrotu w ciągu 6 miesięcy od ostatniego leczenia”
• Oczekiwana długość życia > 3 miesiące
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Hemoglobina >= 9 g/dL (dozwolone transfuzje i/lub erytropoetyna)
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Płytki krwi >= 100 x 10^9/l (lub liczba płytek krwi >= 30 x 10^9 komórek/l u pacjentów z chłoniakiem lub PBL, jeśli udokumentowano zajęcie szpiku kostnego)
• Kreatynina =< dwukrotna górna granica normy instytucjonalnej

• Pacjenci z nieprawidłową czynnością wątroby będą kwalifikować się i zostaną pogrupowani zgodnie z poniższymi kryteriami

  • Grupa A (prawidłowa czynność wątroby)

    • Bilirubina =< górna granica normy (GGN) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< GGN

  • Grupa B (łagodna dysfunkcja wątroby)

    • B1: bilirubina =< GGN i AspAT > GGN
    • B2: bilirubina > GGN ale =< 1,5 x GGN i dowolna AspAT

  • Grupa C (umiarkowane zaburzenia czynności wątroby)

    • Bilirubina > 1,5 x GGN do =< 3 x GGN i dowolna AspAT

  • Grupa D (ciężkie zaburzenia czynności wątroby)

    • Bilirubina > 3 x GGN i według uznania badacza oraz wszelkie wartości AST
  • Należy wykluczyć pacjentów z aktywną hemolizą; nie będzie dokonywane rozróżnienie między dysfunkcją wątroby spowodowaną przerzutami a dysfunkcją wątroby spowodowaną innymi przyczynami; rejestracyjne badania laboratoryjne zostaną wykorzystane do przypisania pacjenta do grupy czynnościowej wątroby; badania czynnościowe wątroby należy powtórzyć w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem terapii początkowej, co może spowodować zmianę przydziału pacjentów do grupy, jeśli będą one odbiegać od wyników badań rejestracyjnych
• Pacjenci z przerzutami do mózgu, którzy wymagają kortykosteroidów lub leków przeciwdrgawkowych nieindukujących enzymów, muszą otrzymywać stabilną dawkę kortykosteroidów i nie napady padaczkowe przez 1 miesiąc przed włączeniem do badania; pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu powinni mieć ukończone napromienianie mózgu (cały mózg lub gamma knife) ponad 4 tygodnie przed rozpoczęciem protokołu; pacjenci przyjmujący leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy nie kwalifikują się; należy zauważyć, że pacjenci powinni mieć zmniejszoną dawkę sterydów do małej dawki (tj. < 1,5 mg deksametazonu na dobę) ze względu na możliwość indukowania CYP3A4 przez większe dawki deksametazonu
• Pacjenci z niedrożnością dróg żółciowych, u których założono stent, kwalifikują się pod warunkiem, że zastawka była założona przez co najmniej 10 dni przed podaniem pierwszej dawki romidepsyny, a czynność wątroby ustabilizowała się; dwa pomiary w odstępie co najmniej 2 dni, które umieszczają pacjenta w tej samej warstwie dysfunkcji wątroby, zostaną zaakceptowane jako dowód stabilnej czynności wątroby; nie powinno być dowodów na posocznicę żółciową

• Kwalifikacja pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki lub substancje, o których wiadomo, że wpływają lub mogą wpływać na aktywność lub farmakokinetykę romidepsyny, zostanie określona po ocenie ich przypadku przez głównego badacza ośrodka

  • Pacjenci leczeni którymkolwiek z zabronionych leków muszą zaprzestać ich stosowania co najmniej 7 dni przed podaniem pierwszej dawki romidepsyny; niektóre inne środki wchodzące w interakcje z układem CYP3A4 mogą być stosowane z zachowaniem ostrożności
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego; Uwaga: ponieważ romidepsyna wiąże się z receptorem estrogenowym, skuteczność środków antykoncepcyjnych zawierających estrogen może być zmniejszona
• Pacjenci zarażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), którzy nie otrzymują: leków mogących wchodzić w interakcje farmakokinetyczne z romidepsyną lub hepatotoksycznymi lekami przeciwretrowirusowymi (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy [NRTI]: abakawir, didanozyna, emtrycytabina, lamiwudyna, stawudyna i zydowudyna), schematy oparte na podwójnym inhibitorze proteazy (PI) z wyjątkiem małych dawek przypominających rytonawiru, atazanawiru, indynawiru, marawiroku i newirapiny mogą się kwalifikować; dodatkowo u pacjentów zakażonych wirusem HIV liczba klastrów różnicowania (CD)4 > 250/mm^3; jeśli nie jest znana konkretna przyczyna zaburzeń czynności wątroby, chorego należy przebadać w kierunku innych wirusowych przyczyn zapalenia wątroby i określić ich kwalifikację po konsultacji z kierownikiem projektu
• Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej romidepsynę
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli (przed włączeniem do badania): poważny zabieg chirurgiczny i terapię biologiczną/przeciwciałową (w tym immunoterapię) nie są dopuszczani w ciągu 4 tygodni od podania romidepsyny; terapia przeciwnowotworowa, w tym chemioterapia, radioterapia, hormonalna (z wyjątkiem hormonów stosowanych w chorobach tarczycy) i inne badane środki nie będą dozwolone w ciągu 14 dni lub pięciu (5) okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki romidepsyny (6 tygodni dla nitrozomoczników lub mitomycyny C); dodatkowo uczestnicy muszą wyzdrowieć do poziomu poniżej 2 klinicznie istotnego działania niepożądanego/toksyczności poprzedniej terapii, z wyjątkiem łysienia, chyba że główny badacz wyrazi na to zgodę
• Pacjenci z rakiem gruczołu krokowego, rakiem nerkowokomórkowym, guzami neuroendokrynnymi, rakiem płuc, rakiem jelita grubego, mięsakami tkanek miękkich, glejakiem i rakiem tarczycy są wykluczeni z kohort zdrowych i łagodnych ze względu na brak skuteczności w badaniach fazy 2 w tych typach nowotworów; pacjenci z rakiem prostaty, rakiem nerkowokomórkowym, rakiem płuc, rakiem jelita grubego, mięsakami tkanek miękkich, glejakiem i rakiem tarczycy mogą zostać włączeni tylko do kohort o umiarkowanym i ciężkim przebiegu; pacjenci z guzami neuroendokrynnymi są nadal wykluczeni z kohort o umiarkowanym i ciężkim przebiegu
• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do romidepsyny, w tym cyklicznym związkom tetrapeptydowym
• Jednoczesne przyjmowanie leków związanych ze znanym ryzykiem skorygowanego wydłużenia odstępu QT (QTc) i/lub Torsades de Pointes nie jest dozwolone w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania; leki wymienione jako potencjalne ryzyko powodujące wydłużenie odstępu QTc i Torsades de Pointes będą dozwolone, chociaż byłoby to preferowane, gdyby można było zastąpić lek alternatywny; granisetron jest dopuszczalnym lekiem przeciwwymiotnym w tym badaniu, ale jeśli pacjent musi przyjmować ondansetron, NIE może przyjmować żadnych innych leków towarzyszących, które mogłyby wpływać na jego odstęp QTc
• Leki tiazolidynodionowe, takie jak rozyglitazon i pioglitazon, są niedozwolone
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania

• Pacjenci z aktualnie potwierdzoną poważną chorobą sercowo-naczyniową (choroba serca klasy III lub IV według New York Heart Association), objawową zastoinową niewydolnością serca, kardiomiopatią rozstrzeniową/przerostową lub restrykcyjną, zawałem mięśnia sercowego (w ciągu ostatnich 6 miesięcy), niestabilną dławicą piersiową, niestabilną arytmią lub konieczność leczenia antyarytmicznego (dozwolone jest stosowanie leków kontrolujących częstość akcji serca w migotaniu przedsionków, takich jak blokery kanału wapniowego i beta-adrenolityki, jeśli leki są stabilne przez co najmniej ostatni miesiąc przed rozpoczęciem leczenia romidepsyną i leki niewymienione jako powodujące Torsades de Pointes) lub dowody ostrego niedokrwienia w elektrokardiogramie (EKG); wyraźne wydłużenie odstępu QT/QTc przed rozpoczęciem badania, np. wielokrotne wykazanie odstępu QTc > 450 ms*; zespół długiego QT; wymagane jednoczesne stosowanie leków, które mogą powodować Torsades de Pointes lub mogą powodować znaczne wydłużenie odstępu QTc

  • Uwaga: ze względu na trudności w ocenie odstępu QTc u pacjentów z blokiem serca, mogą się oni kwalifikować, jeśli kardiolog uzna to za bezpieczne; jeśli pacjent musi przyjmować ondansetron jako lek przeciwwymiotny, jego odstęp QTc NIE może przekraczać 450 (bez wyjątku dla pacjentów z blokiem serca)
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania; należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona tym lekiem
• Warfaryna jest zabroniona