Romidepsin bij de behandeling van patiënten met lymfoom, chronische lymfatische leukemie of solide tumoren met leverdisfunctie

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd zijn (bij de oorspronkelijke diagnose of daaropvolgend recidief of progressie) lymfoom, chronisch lymfocytisch lymfoom (CLL) of solide tumor; patiënten met lymfoom of CLL moeten radiologisch of klinisch evalueerbare ziekte hebben en ongevoelig zijn voor standaardtherapie zoals gedefinieerd door terugval binnen 6 maanden na de laatste behandeling (zie opmerking hieronder); patiënten met solide tumoren moeten een radiologisch of klinisch evalueerbare ziekte hebben die gemetastaseerd, inoperabel, progressief of recidiverend is en waarvoor standaard curatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn

  • Patiënten met een levermassa, verhoogd alfa-fetoproteïnegehalte (>= 500 ng/ml) en positieve serologie voor hepatitis, consistent met een diagnose van hepatocellulair carcinoom, komen in aanmerking zonder dat pathologische bevestiging van de diagnose nodig is
  • Patiënten met prostaatkanker, niercelkanker, neuro-endocriene tumoren, longkanker, colorectale kanker, wekedelensarcomen, glioom en schildklierkanker zijn uitgesloten in de normale en milde cohorten vanwege een gebrek aan werkzaamheid bij deze tumortypen in fase 2-onderzoeken; patiënten met borst-, pancreas-, blaas-, hoofd- en halskanker, evenals melanoom en andere maligniteiten komen in aanmerking

  • Opmerking: patiënten met prostaatkanker, niercelkanker, longkanker, colorectale kanker, wekedelensarcomen, glioom en schildklierkanker mogen zich inschrijven in de matige en ernstige cohorten op voorwaarde dat de patiënten:

    • Onderteken een afzonderlijk toestemmingsformulier dat het gebrek aan werkzaamheid schetst dat is waargenomen in eerdere onderzoeken
    • Toestemming hebben voor het onderzoek door een door het protocol gespecificeerde aangewezen persoon die niet hun longitudinaal oncoloog is; patiënten met neuro-endocriene tumoren zijn nog steeds uitgesloten van de matige en ernstige cohorten
  • Opmerking: aangezien romidepsin is goedgekeurd voor patiënten met recidiverend of refractair perifeer T-cellymfoom (PTCL) of cutaan T-cellymfoom (CTCL), zouden deze patiënten in aanmerking komen ZONDER de vereiste dat ze 'binnen 6 maanden na de laatste behandeling zijn teruggevallen'.
• Levensverwachting van > 3 maanden
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Hemoglobine >= 9 g/dL (transfusies en/of erytropoëtine zijn toegestaan)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Bloedplaatjes >= 100 x 10^9/l (of aantal bloedplaatjes >= 30 x 10^9 cellen/l bij patiënten met lymfoom of CLL als betrokkenheid van beenmergziekte is gedocumenteerd)
• Creatinine =< tweemaal bovengrens institutioneel normaal

• Patiënten met een abnormale leverfunctie komen in aanmerking en worden gegroepeerd volgens onderstaande criteria

  • Groep A (normale leverfunctie)

    • Bilirubine =< bovengrens van normaal (ULN) en aspartaataminotransferase (AST) =< ULN

  • Groep B (lichte leverfunctiestoornis)

    • B1: bilirubine =< ULN en AST > ULN
    • B2: bilirubine > ULN maar =< 1,5 x ULN en alle ASAT

  • Groep C (matige leverfunctiestoornis)

    • Bilirubine > 1,5 x ULN tot =< 3 x ULN en alle ASAT

  • Groep D (ernstige leverfunctiestoornis)

    • Bilirubine > 3 x ULN en tot aan het oordeel van de onderzoeker en elke ASAT
  • Patiënten met actieve hemolyse moeten worden uitgesloten; er wordt geen onderscheid gemaakt tussen leverfunctiestoornissen door uitzaaiingen en leverfunctiestoornissen door andere oorzaken; registratie laboratoriumonderzoek wordt gebruikt om een ​​patiënt in te delen in een leverfunctiegroep; leverfunctietesten moeten binnen 24 uur voorafgaand aan de start van de behandeling worden herhaald en kunnen ertoe leiden dat de groepstoewijzing van de patiënt wordt gewijzigd als deze afwijkt van de resultaten van de registratietest
• Patiënten met hersenmetastasen die corticosteroïden of niet-enzyminducerende anticonvulsiva nodig hebben, moeten een stabiele dosis corticosteroïden hebben en gedurende 1 maand voorafgaand aan inschrijving aanvalsvrij zijn; patiënten met bekende hersenmetastasen dienen meer dan 4 weken voor aanvang van het protocol een hersenbestraling (volledige hersenen of gammames) te hebben voltooid; patiënten die enzyminducerende anticonvulsiva gebruiken, komen niet in aanmerking; merk op dat patiënten hun steroïden hadden moeten laten afbouwen naar een lage dosis (d.w.z. < 1,5 mg dexamethason/dag) vanwege de mogelijkheid dat hogere doses dexamethason CYP3A4 induceren
• Patiënten met galwegobstructie waarvoor een stent is geplaatst, komen in aanmerking, op voorwaarde dat de shunt ten minste 10 dagen vóór de eerste dosis romidepsin is geplaatst en de leverfunctie is gestabiliseerd; twee metingen met een tussenpoos van ten minste 2 dagen die de patiënt in dezelfde laag leverdisfunctie plaatsen, worden geaccepteerd als bewijs van een stabiele leverfunctie; er mag geen bewijs zijn van biliaire sepsis

• Geschiktheid van patiënten die medicijnen of stoffen krijgen waarvan bekend is dat ze de activiteit of farmacokinetiek van romidepsine beïnvloeden of kunnen beïnvloeden, zal worden bepaald na beoordeling van hun geval door de hoofdonderzoeker van de locatie.

  • Patiënten die worden behandeld met een van de verboden medicijnen, moeten het gebruik daarvan ten minste 7 dagen vóór de eerste dosis romidepsin staken; bepaalde andere middelen die interageren met het CYP3A4-systeem kunnen met voorzichtigheid worden gebruikt
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen; opmerking: aangezien romidepsine zich bindt aan de oestrogeenreceptor, kan de werkzaamheid van oestrogeenbevattende anticonceptiva verminderd zijn
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten die niet worden behandeld met: middelen met de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met romidepsine of hepatotoxische antiretrovirale middelen (nucleoside reverse-transcriptaseremmers [NRTI's]: abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine en zidovudine), regimes op basis van dubbele proteaseremmers (PI), met uitzondering van een lage dosis boosting met ritonavir, atazanavir, indinavir, maraviroc en nevirapine, kunnen in aanmerking komen; bovendien moeten de hiv-positieve patiënten een cluster van differentiatie (CD)4-telling> 250/mm^3 hebben; als de specifieke oorzaak van leverdisfunctie onbekend is, moet de patiënt worden onderzocht op andere virale oorzaken van hepatitis en moet na overleg met de hoofdonderzoeker worden vastgesteld of deze in aanmerking komt
• Patiënten die eerder romidepsine hebben gekregen, komen in aanmerking
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die (voor deelname aan de studie) het volgende hebben ondergaan: een grote operatie en biologische/antilichaamtherapieën (inclusief immunotherapieën) zijn niet toegestaan ​​binnen 4 weken na toediening van romidepsine; antikankertherapie inclusief chemotherapie, radiotherapie, hormonale therapie (met uitzondering van hormonen voor schildklieraandoeningen) en andere onderzoeksgeneesmiddelen zijn niet toegestaan ​​binnen 14 dagen of vijf (5) halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis van romidepsin (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C); bovendien moeten deelnemers zijn hersteld tot minder dan graad 2 klinisch significante bijwerkingen/toxiciteit(en) van de vorige therapie, met uitzondering van alopecia, tenzij goedgekeurd door de hoofdonderzoeker
• Patiënten met prostaatkanker, niercelkanker, neuro-endocriene tumoren, longkanker, colorectale kanker, wekedelensarcomen, glioom en schildklierkanker zijn uitgesloten in de normale en milde cohorten vanwege een gebrek aan werkzaamheid bij deze tumortypen in fase 2-onderzoeken; patiënten met prostaatkanker, niercelkanker, longkanker, colorectale kanker, weke delen sarcomen, glioom en schildklierkanker mogen zich alleen inschrijven in de matige en ernstige cohorten; patiënten met neuro-endocriene tumoren zijn nog steeds uitgesloten van de matige en ernstige cohorten
• Het is mogelijk dat patiënten geen andere onderzoeksagentia krijgen
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als romidepsine, waaronder cyclische tetrapeptideverbindingen
• Gelijktijdige medicatie geassocieerd met een bekend risico op gecorrigeerde QT-interval (QTc)-verlenging en/of torsades de pointes zijn niet toegestaan ​​binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling; die medicijnen die worden vermeld als een mogelijk risico voor het veroorzaken van QTc-verlenging en Torsades de Pointes zijn toegestaan, maar als een alternatieve medicatie kan worden vervangen, zou dat de voorkeur hebben; granisetron is een acceptabel anti-emeticum in deze studie, maar als een patiënt ondansetron moet gebruiken, mag hij GEEN andere gelijktijdige middelen gebruiken die hun QTc kunnen beïnvloeden
• Thiazolidinedionmiddelen zoals rosiglitazon en pioglitazon zijn niet toegestaan
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken

• Patiënten met actueel bewijs van significante cardiovasculaire aandoeningen (New York Heart Association klasse III of IV hartziekte), symptomatisch congestief hartfalen, gedilateerde/hypertrofische of restrictieve cardiomyopathie, myocardinfarct (in de afgelopen 6 maanden), onstabiele angina, onstabiele aritmie of een behoefte aan anti-aritmische therapie (gebruik van medicijnen voor snelheidscontrole voor atriumfibrilleren is toegestaan, zoals calciumantagonisten en bètablokkers, indien stabiel) Pointes), of bewijs van acute ischemie op elektrocardiogram (ECG); duidelijke verlenging van het QT/QTc-interval bij aanvang, bijv. herhaald aantonen van een QTc-interval > 450 msec*; lang QT-syndroom; het vereiste gebruik van gelijktijdige medicatie die torsades de pointes kan veroorzaken of een significante verlenging van het QTc kan veroorzaken

  • Opmerking: vanwege moeilijkheden bij het beoordelen van QTc bij patiënten met een hartblok, kunnen ze in aanmerking komen als ze veilig worden geacht door een cardioloog; als een patiënt ondansetron als anti-emeticum moet gebruiken, mag zijn QTc NIET hoger zijn dan 450 (geen uitzondering voor patiënten met een hartblok)
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie; borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder met dit medicijn wordt behandeld
• Warfarine is niet toegestaan