Ромидепсин в лечении пациентов с лимфомой, хроническим лимфолейкозом или солидными опухолями с дисфункцией печени

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную (при первоначальном диагнозе или последующем рецидиве или прогрессировании) лимфому, хроническую лимфоцитарную лимфому (ХЛЛ) или солидную опухоль; пациенты с лимфомой или ХЛЛ должны иметь заболевание, поддающееся радиологической или клинической оценке, и быть невосприимчивыми к стандартной терапии, что определяется рецидивом в течение 6 месяцев после последнего лечения (см. примечание ниже); пациенты с солидными опухолями должны иметь рентгенологически или клинически оцениваемое заболевание, которое является метастатическим, нерезектабельным, прогрессирующим или рецидивирующим, и для которого стандартные лечебные меры не существуют или более не эффективны.

  • Пациенты с опухолью печени, повышенным уровнем альфа-фетопротеина (>= 500 нг/мл) и положительной серологией на гепатит, что соответствует диагнозу гепатоцеллюлярной карциномы, будут иметь право на участие без необходимости патологического подтверждения диагноза.
  • Пациенты с раком предстательной железы, почечно-клеточным раком, нейроэндокринными опухолями, раком легких, колоректальным раком, саркомами мягких тканей, глиомой и раком щитовидной железы исключены из нормальных и легких когорт из-за отсутствия эффективности при этих типах опухолей в исследованиях фазы 2; пациенты с раком молочной железы, поджелудочной железы, мочевого пузыря, головы и шеи, а также меланомой и другими злокачественными новообразованиями имеют право

  • Примечание: пациенты с раком предстательной железы, почечно-клеточным раком, раком легких, колоректальным раком, саркомами мягких тканей, глиомой и раком щитовидной железы могут быть зачислены в когорты средней и тяжелой степени тяжести при условии, что пациенты:

    • Подпишите отдельную форму согласия, в которой указывается отсутствие эффективности, наблюдаемое в предыдущих исследованиях.
    • Получили согласие на исследование назначенного в протоколе лица, которое не является их лонгитюдным онкологом; пациенты с нейроэндокринными опухолями по-прежнему исключены из когорт средней и тяжелой степени тяжести.
  • Примечание: поскольку ромидепсин одобрен для лечения пациентов с рецидивирующей или рефрактерной периферической Т-клеточной лимфомой (ПТКЛ) или кожной Т-клеточной лимфомой (КТКЛ), эти пациенты будут иметь право на участие БЕЗ требования наличия «рецидива в течение 6 месяцев после последнего лечения».
• Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Гемоглобин >= 9 г/дл (разрешены переливания и/или эритропоэтин)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л
• Тромбоциты >= 100 x 10^9/л (или количество тромбоцитов >= 30 x 10^9 клеток/л у пациентов с лимфомой или ХЛЛ, если подтверждено поражение костного мозга)
• Креатинин = <в два раза выше верхнего предела институциональной нормы

• Пациенты с нарушением функции печени будут иметь право на участие и будут сгруппированы в соответствии с критериями, приведенными ниже.

  • Группа А (нормальная функция печени)

    • Билирубин =< верхней границы нормы (ВГН) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) =< ВГН

  • Группа В (легкая печеночная дисфункция)

    • B1: билирубин = < ВГН и АСТ > ВГН
    • B2: билирубин > ВГН, но =< 1,5 x ВГН и любая АСТ

  • Группа С (умеренная печеночная дисфункция)

    • Билирубин > 1,5 х ВГН до = < 3 х ВГН и любая АСТ

  • Группа D (тяжелая печеночная дисфункция)

    • Билирубин > 3 x ULN и выше на усмотрение исследователя и любой AST
  • Следует исключить пациентов с активным гемолизом; не будет делаться различий между дисфункцией печени из-за метастазов и дисфункцией печени из-за других причин; регистрационные лабораторные исследования будут использоваться для отнесения пациента к функциональной группе печени; тесты функции печени следует повторить в течение 24 часов до начала начальной терапии, и это может привести к изменению распределения пациентов по группам, если они отличаются от результатов регистрационных тестов.
• Пациенты с метастазами в головной мозг, которым требуются кортикостероиды или неиндуцирующие ферменты противосудорожные препараты, должны получать стабильную дозу кортикостероидов и не иметь приступов в течение 1 месяца до включения в исследование; пациенты с известными метастазами в головной мозг должны пройти облучение головного мозга (всего головного мозга или гамма-нож) более чем за 4 недели до начала протокола; пациенты, принимающие противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты, не подходят; обратите внимание, что пациенты должны были снизить дозу стероидов до низкой (т. < 1,5 мг дексаметазона/день) из-за возможности более высоких доз дексаметазона индуцировать CYP3A4
• Пациенты с обструкцией желчевыводящих путей, по поводу которых был установлен стент, имеют право на участие, при условии, что шунт был установлен в течение как минимум 10 дней до первой дозы ромидепсина и функция печени стабилизировалась; два измерения с интервалом не менее 2 дней, которые помещают пациента в один и тот же слой с дисфункцией печени, будут приняты как свидетельство стабильной функции печени; не должно быть признаков билиарного сепсиса

• Приемлемость пациентов, получающих какие-либо лекарства или вещества, которые, как известно, влияют или могут влиять на активность или фармакокинетику ромидепсина, будет определяться после рассмотрения их случая главным исследователем учреждения.

  • Пациенты, получающие лечение любым из запрещенных препаратов, должны прекратить их прием не менее чем за 7 дней до приема первой дозы ромидепсина; некоторые другие агенты, которые взаимодействуют с системой CYP3A4, могут использоваться с осторожностью.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; примечание: поскольку ромидепсин связывается с рецептором эстрогена, эффективность контрацептивов, содержащих эстроген, может снижаться.
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, которые не получают: агенты с потенциалом фармакокинетического взаимодействия с ромидепсином или гепатотоксичными антиретровирусными препаратами (нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы [НИОТ]: абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин и зидовудин), могут применяться схемы на основе двойных ингибиторов протеазы (ИП), за исключением бустерной терапии низкими дозами ритонавира, атазанавира, индинавира, маравирока и невирапина; кроме того, у ВИЧ-позитивных пациентов должно быть число кластеров дифференцировки (CD)4 > 250/мм^3; если конкретная причина печеночной дисфункции неизвестна, пациент должен быть обследован на наличие других вирусных причин гепатита, и их соответствие должно быть определено после консультации с главным исследователем.
• Пациенты, ранее получавшие ромидепсин, имеют право на участие.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациентам, которые перенесли (до включения в исследование): обширное хирургическое вмешательство и биологическую терапию/терапию антителами (включая иммунотерапию), не разрешается в течение 4 недель после введения ромидепсина; Противораковая терапия, включая химиотерапию, лучевую терапию, гормональную терапию (за исключением гормонов при заболеваниях щитовидной железы) и другие исследуемые агенты, не будет разрешена в течение 14 дней или пяти (5) периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы. ромидепсин (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С); кроме того, участники должны выздороветь до менее 2 степени клинически значимого побочного эффекта (ов) / токсичности (й) предыдущей терапии, за исключением алопеции, если только это не одобрено главным исследователем.
• Пациенты с раком предстательной железы, почечно-клеточным раком, нейроэндокринными опухолями, раком легких, колоректальным раком, саркомой мягких тканей, глиомой и раком щитовидной железы исключены из нормальных и легких когорт из-за отсутствия эффективности при этих типах опухолей в исследованиях фазы 2; пациенты с раком предстательной железы, почечно-клеточным раком, раком легких, колоректальным раком, саркомой мягких тканей, глиомой и раком щитовидной железы допускаются только в когорты средней и тяжелой степени тяжести; пациенты с нейроэндокринными опухолями по-прежнему исключены из когорт средней и тяжелой степени тяжести.
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу ромидепсину, включая циклические тетрапептидные соединения.
• Одновременное применение препаратов, связанных с известным риском удлинения скорректированного интервала QT (QTc) и/или пируэтной тахикардии, не допускается в течение 2 недель после начала исследуемого лечения; те лекарства, которые перечислены как возможный риск вызвать удлинение интервала QTc и пируэтную желудочковую тахикардию, будут разрешены, хотя, если альтернативное лекарство может быть заменено, это было бы предпочтительнее; гранисетрон является приемлемым противорвотным средством в этом исследовании, но если пациент должен принимать ондансетрон, он НЕ может принимать какие-либо другие сопутствующие препараты, которые могут повлиять на их QTc.
• Тиазолидиндионовые препараты, такие как розиглитазон и пиоглитазон, не допускаются.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.

• Пациенты с текущими признаками серьезного сердечно-сосудистого заболевания (сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), симптоматической застойной сердечной недостаточностью, дилатационной/гипертрофической или рестриктивной кардиомиопатией, инфарктом миокарда (в течение последних 6 месяцев), нестабильной стенокардией, нестабильной аритмией или необходимость антиаритмической терапии (разрешено использование препаратов для контроля ЧСС при мерцательной аритмии, таких как блокаторы кальциевых каналов и бета-блокаторы, при стабильном приеме лекарств по крайней мере в течение последнего месяца до начала лечения ромидепсином и лекарств, не перечисленных как вызывающие пируэтную аритмию). Pointes) или признаки острой ишемии на электрокардиограмме (ЭКГ); выраженное исходное удлинение интервала QT/QTc, например, повторная демонстрация интервала QTc > 450 мс*; синдром удлиненного интервала QT; обязательное использование сопутствующих препаратов, которые могут вызвать пируэтную желудочковую тахикардию или значительное удлинение интервала QTc

  • Примечание: из-за трудностей с оценкой интервала QTc у пациентов с блокадой сердца они могут соответствовать критериям, если кардиолог сочтет их безопасными; если пациент должен принимать ондансетрон в качестве противорвотного средства, его QTc НЕ может превышать 450 (не исключение для пациентов с блокадой сердца)
• Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится этим препаратом
• Варфарин не разрешен