Romidepsin při léčbě pacientů s lymfomem, chronickou lymfocytární leukémií nebo solidními nádory s jaterní dysfunkcí

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený (při původní diagnóze nebo následné recidivě či progresi) lymfom, chronický lymfocytární lymfom (CLL) nebo solidní nádor; pacienti s lymfomem nebo CLL musí mít radiologicky nebo klinicky hodnotitelné onemocnění a být refrakterní na standardní léčbu definovanou relapsem během 6 měsíců od poslední léčby (viz poznámka níže); pacienti se solidními nádory musí mít radiologicky nebo klinicky hodnotitelné onemocnění, které je metastatické, neresekovatelné, progresivní nebo recidivující a pro které neexistují standardní léčebná opatření nebo již nejsou účinná

  • Pacienti s jaterní hmotou, zvýšenou hladinou alfa-fetoproteinu (>= 500 ng/ml) a pozitivní sérologií na hepatitidu v souladu s diagnózou hepatocelulárního karcinomu budou vhodní bez potřeby patologického potvrzení diagnózy.
  • Pacienti s rakovinou prostaty, rakovinou ledvinových buněk, neuroendokrinními nádory, rakovinou plic, kolorektálním karcinomem, sarkomy měkkých tkání, gliomem a rakovinou štítné žlázy jsou vyloučeni z normálních a mírných kohort kvůli nedostatečné účinnosti u těchto typů nádorů ve studiích fáze 2; pacienti s rakovinou prsu, slinivky, močového měchýře, hlavy a krku, stejně jako s melanomem a jinými malignitami jsou způsobilí

  • Poznámka: Pacienti s rakovinou prostaty, rakovinou ledvin, rakovinou plic, kolorektálním karcinomem, sarkomy měkkých tkání, gliomem a rakovinou štítné žlázy se mohou zapsat do středně těžkých a těžkých kohort za předpokladu, že pacienti:

    • Podepište samostatný formulář souhlasu, který popisuje nedostatečnou účinnost pozorovanou v předchozích studiích
    • Souhlasí se studií osobou určenou podle protokolu, která není jejich longitudinálním onkologem; pacienti s neuroendokrinními nádory jsou stále vyloučeni ze středně těžkých a těžkých kohort
  • Poznámka: Jelikož je romidepsin schválen pro pacienty s relabujícím nebo refrakterním periferním T-buněčným lymfomem (PTCL) nebo kožním T-buněčným lymfomem (CTCL), tito pacienti by byli způsobilí BEZ požadavku, aby „recidivovali do 6 měsíců od poslední léčby“
• Předpokládaná délka života > 3 měsíce
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Hemoglobin >= 9 g/dl (transfuze a/nebo erytropoetin jsou povoleny)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Počet krevních destiček >= 100 x 10^9/l (nebo počet krevních destiček >= 30 x 10^9 buněk/l u pacientů s lymfomem nebo CLL, pokud je dokumentováno postižení kostní dřeně)
• Kreatinin =< dvojnásobek horní hranice ústavní normy

• Pacienti s abnormální funkcí jater budou způsobilí a budou seskupeni podle níže uvedených kritérií

  • Skupina A (normální funkce jater)

    • Bilirubin =< horní hranice normy (ULN) a aspartátaminotransferáza (AST) =< ULN

  • Skupina B (lehká jaterní dysfunkce)

    • B1: bilirubin =< ULN a AST > ULN
    • B2: bilirubin > ULN, ale =< 1,5 x ULN a jakákoli AST

  • Skupina C (středně těžká jaterní dysfunkce)

    • Bilirubin > 1,5 x ULN až =< 3 x ULN a jakákoli AST

  • Skupina D (těžká jaterní dysfunkce)

    • Bilirubin > 3 x ULN a až podle uvážení zkoušejícího a jakákoli AST
  • Pacienti s aktivní hemolýzou by měli být vyloučeni; nebude se činit rozdíl mezi jaterní dysfunkcí způsobenou metastázami a jaterní dysfunkcí z jiných příčin; registrační laboratorní vyšetření budou použita k zařazení pacienta do funkční skupiny jater; jaterní testy by se měly opakovat do 24 hodin před zahájením počáteční léčby a mohou vést ke změně zařazení do skupin pacientů, pokud se liší od výsledků registračních testů
• Pacienti s mozkovými metastázami, kteří vyžadují kortikosteroidy nebo antikonvulziva neindukující enzymy, musí být na stabilní dávce kortikosteroidů a bez záchvatů po dobu 1 měsíce před zařazením; pacienti se známými mozkovými metastázami by měli mít dokončené ozáření mozku (celý mozek nebo gama nůž) více než 4 týdny před zahájením protokolu; pacienti užívající antikonvulziva indukující enzymy nejsou způsobilí; Uvědomte si, že pacientům by měla být dávka steroidů snížena na nízkou dávku (tj. < 1,5 mg dexametazonu/den) kvůli možnosti, že vyšší dávky dexametazonu indukují CYP3A4
• Pacienti s obstrukcí žlučových cest, pro kterou byl zaveden stent, jsou způsobilí, pokud byl zkrat zaveden alespoň 10 dní před první dávkou romidepsinu a jaterní funkce se stabilizovala; dvě měření s odstupem alespoň 2 dnů, která zařadí pacienta do stejné vrstvy jaterní dysfunkce, budou akceptována jako důkaz stabilní jaterní funkce; neměly by být žádné známky biliární sepse

• Vhodnost pacientů, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, o nichž je známo, že ovlivňují nebo mají potenciál ovlivnit aktivitu nebo PK romidepsinu, bude stanovena po přezkoumání jejich případu hlavním zkoušejícím na místě.

  • Pacienti léčení některým ze zakázaných léků musí přerušit jejich užívání alespoň 7 dní před první dávkou romidepsinu; některé další látky, které interagují se systémem CYP3A4, lze používat s opatrností
• Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence); pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; poznámka: protože se romidepsin váže na estrogenový receptor, účinnost antikoncepce obsahující estrogen může být snížena
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), kteří nedostávají: látky s potenciálem pro PK interakce s romidepsinem nebo hepatotoxickými antiretrovirovými léky (nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy [NRTI]: abakavir, didanosin, emtricitabin, lamivudin, stavudin a zidovudin), mohou být vhodné režimy založené na duálním inhibitoru proteázy (PI) s výjimkou nízkodávkového posilování ritonavirem, atazanavirem, indinavirem, maravirokem a nevirapinem; kromě toho by HIV pozitivní pacienti měli mít počet shluků diferenciace (CD)4 > 250/mm^3; pokud není konkrétní příčina jaterní dysfunkce známa, měl by být pacient zpracován na jiné virové příčiny hepatitidy a jejich způsobilost by měla být stanovena po konzultaci s hlavním zkoušejícím
• Pacienti, kteří již dříve užívali romidepsin, jsou způsobilí
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili (před vstupem do studie): velký chirurgický zákrok a biologické/protilátkové terapie (včetně imunoterapie), nejsou povoleny do 4 týdnů po podání romidepsinu; protirakovinná léčba včetně chemoterapie, radioterapie, hormonální (s výjimkou hormonů pro onemocnění štítné žlázy) a dalších zkoumaných látek nebude povolena během 14 dnů nebo pěti (5) poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou romidepsinu (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C); kromě toho se účastníci musí zotavit na méně než 2. stupeň klinicky významné nežádoucí účinky/toxicitu předchozí terapie, s výjimkou alopecie, pokud to neschválí hlavní zkoušející
• Pacienti s rakovinou prostaty, rakovinou ledvinových buněk, neuroendokrinními nádory, rakovinou plic, kolorektálním karcinomem, sarkomy měkkých tkání, gliomem a rakovinou štítné žlázy jsou vyloučeni z normálních a mírných kohort z důvodu nedostatečné účinnosti u těchto typů nádorů ve studiích fáze 2; pacienti s rakovinou prostaty, rakovinou ledvinových buněk, rakovinou plic, kolorektálním karcinomem, sarkomy měkkých tkání, gliomem a rakovinou štítné žlázy se mohou zapsat pouze do středně těžkých a těžkých kohort; pacienti s neuroendokrinními nádory jsou stále vyloučeni ze středně těžkých a těžkých kohort
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako romidepsin, včetně cyklických tetrapeptidových sloučenin
• Souběžná medikace spojená se známým rizikem prodloužení korigovaného QT intervalu (QTc) a/nebo Torsades de Pointes není povolena během 2 týdnů od zahájení studijní léčby; léky uvedené jako možné riziko způsobující prodloužení QTc intervalu a Torsades de Pointes budou povoleny, i když by to bylo vhodnější, pokud lze nahradit alternativní léky; granisetron je v této studii přijatelným antiemetikem, ale pokud pacient musí užívat ondansetron, NESMÍ užívat žádné další souběžné léky, které by mohly ovlivnit jeho QTc
• Thiazolidindionové látky jako rosiglitazon a pioglitazon nejsou povoleny
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na probíhající nebo aktivní infekci, nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie

• Pacienti se současnými známkami významného kardiovaskulárního onemocnění (srdeční onemocnění třídy III nebo IV podle New York Heart Association), symptomatické městnavé srdeční selhání, dilatační/hypertrofická nebo restriktivní kardiomyopatie, infarkt myokardu (během posledních 6 měsíců), nestabilní angina pectoris, nestabilní arytmie nebo potřeba antiarytmické terapie (je povoleno použití léků ke kontrole frekvence fibrilace síní, jako jsou blokátory kalciových kanálů a betablokátory, pokud je léčba stabilní alespoň poslední měsíc před zahájením léčby romidepsinem a léky, které nejsou uvedeny jako příčiny Torsades de Pointes) nebo známky akutní ischemie na elektrokardiogramu (EKG); výrazné základní prodloužení QT/QTc intervalu, např. opakovaný průkaz QTc intervalu > 450 ms*; syndrom dlouhého QT; požadované použití souběžné medikace, která může způsobit Torsades de Pointes nebo může způsobit významné prodloužení QTc

  • Poznámka: vzhledem k obtížím s hodnocením QTc u pacientů se srdeční blokádou mohou být způsobilí, pokud je kardiolog považovat za bezpečné; pokud pacient musí užívat ondansetron jako antiemetikum, jeho QTc NESMÍ být vyšší než 450 (není výjimkou u pacientů se srdeční blokádou)
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena tímto lékem
• Warfarin není povolen