Romidepszin limfómában, krónikus limfocitás leukémiában vagy májelégtelenségben szenvedő szilárd daganatos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettani vagy citológiailag igazolt limfómában, krónikus limfocitás limfómában (CLL) vagy szolid tumorban kell állniuk (az eredeti diagnóziskor vagy a későbbi kiújuláskor vagy progresszióban); a limfómában vagy CLL-ben szenvedő betegeknek radiológiailag vagy klinikailag értékelhető betegségben kell állniuk, és az utolsó kezelést követő 6 hónapon belül a relapszus által meghatározott standard terápiára rezisztensnek kell lenniük (lásd az alábbi megjegyzést); a szolid daganatos betegeknek radiológiailag vagy klinikailag értékelhető betegségben kell szenvedniük, amely metasztatikus, nem reszekálható, progresszív vagy visszatérő, és amelyre nem léteznek vagy már nem hatékonyak a standard gyógyító intézkedések

  • Azok a betegek, akiknek májtömege, megemelkedett alfa-fetoprotein szintje (>= 500 ng/ml) és a májgyulladásra vonatkozó pozitív szerológiájú, a hepatocelluláris karcinóma diagnózisával összhangban álló betegek jogosultak a diagnózis kóros megerősítésére.
  • A prosztatarákban, vesesejtes rákban, neuroendokrin daganatokban, tüdőrákban, vastagbélrákban, lágyrész-szarkómában, gliomában és pajzsmirigyrákban szenvedő betegeket kizárták a normál és az enyhe betegcsoportból, mivel ezekben a daganattípusokban a 2. fázisú vizsgálatokban nem volt hatékony; emlő-, hasnyálmirigy-, húgyhólyag-, fej- és nyakrákban, valamint melanomában és egyéb rosszindulatú daganatokban szenvedő betegek jogosultak

  • Megjegyzés: prosztatarákban, vesesejtes rákban, tüdőrákban, vastag- és végbélrákban, lágyrész-szarkómában, gliomában és pajzsmirigyrákban szenvedő betegek beiratkozhatnak a közepesen súlyos és súlyos betegcsoportokba, feltéve, hogy:

    • Írjon alá egy külön beleegyezési űrlapot, amely felvázolja a korábbi vizsgálatok során észlelt hatásosság hiányát
    • beleegyezését adja a vizsgálatba a protokollban meghatározott kijelölt személy, aki nem a longitudinális onkológusuk; A neuroendokrin daganatos betegek továbbra is ki vannak zárva a közepes és súlyos kohorszokból
  • Megjegyzés: mivel a romidepszin relapszusos vagy refrakter perifériás T-sejtes limfómában (PTCL) vagy bőr T-sejtes limfómában (CTCL) szenvedő betegek számára engedélyezett, ezek a betegek NÉLKÜL alkalmasak arra, hogy „az utolsó kezelést követő 6 hónapon belül kiújuljanak”.
• Várható élettartam > 3 hónap
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Hemoglobin >= 9 g/dl (transzfúzió és/vagy eritropoetin megengedett)
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Thrombocytaszám >= 100 x 10^9/l (vagy vérlemezkeszám >= 30 x 10^9 sejt/l limfómában vagy CLL-ben szenvedő betegeknél, ha a csontvelő-betegség érintettsége dokumentált)
• Kreatinin = az intézményi normálérték felső határának kétszerese

• A kóros májműködésű betegek jogosultak, és az alábbi kritériumok szerint csoportosíthatók

  • A csoport (normál májfunkció)

    • Bilirubin =< a normál felső határa (ULN) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) =< ULN

  • B csoport (enyhe májműködési zavar)

    • B1: bilirubin =< ULN és AST > ULN
    • B2: bilirubin > ULN, de =< 1,5 x ULN és bármilyen AST

  • C csoport (mérsékelt májműködési zavar)

    • Bilirubin > 1,5 x ULN és =< 3 x ULN és bármely AST

  • D csoport (súlyos májműködési zavar)

    • Bilirubin > 3 x ULN és legfeljebb a vizsgáló belátása szerint és bármilyen AST
  • Az aktív hemolízisben szenvedő betegeket ki kell zárni; nem teszünk különbséget az áttétek okozta májműködési zavarok és az egyéb okok miatti májműködési zavarok között; regisztrációs laboratóriumi vizsgálatokat alkalmaznak a beteg májfunkciós csoportba való besorolására; a májfunkciós vizsgálatokat a kezdeti terápia megkezdése előtt 24 órán belül meg kell ismételni, és a betegek csoportbeosztása megváltozhat, ha eltér a regisztrációs teszt eredményeitől.
• Az agyi metasztázisokban szenvedő betegeknek, akiknek kortikoszteroidokra vagy nem enzimindukáló görcsoldókra van szükségük, stabil dózisú kortikoszteroidot kell kapniuk, és görcsrohammentesnek kell lenniük a felvétel előtt 1 hónapig; az agyi metasztázisokkal rendelkező betegeknek legalább 4 héttel a protokoll megkezdése előtt be kell fejezniük az agy besugárzását (egész agy vagy gamma késsel); az enzimindukáló görcsoldókat szedő betegek nem jogosultak; vegye figyelembe, hogy a betegek szteroidjait alacsony dózisra kellett volna csökkenteni (pl. < 1,5 mg dexametazon/nap), mivel a dexametazon magasabb dózisai indukálhatják a CYP3A4-et
• Azok az epeúti elzáródásban szenvedő betegek, akikre stentet helyeztek be, jogosultak, feltéve, hogy a sönt a romidepszin első adagja előtt legalább 10 napig a helyén volt, és a májfunkció stabilizálódott; két, legalább 2 napos eltéréssel végzett mérés, amely a beteget ugyanabba a májelégtelenség rétegbe helyezi, a stabil májfunkció bizonyítékaként fogadható el; nem lehet bizonyíték az epeúti szepszisre

• Azoknak a betegeknek a jogosultságát, akik olyan gyógyszert vagy anyagot kapnak, amelyről ismert, hogy befolyásolják vagy potenciálisan befolyásolják a romidepszin aktivitását vagy farmakokinetikai tulajdonságait, az esetük vizsgálatát követően, a helyszín vezető kutatója dönti el.

  • A tiltott gyógyszerekkel kezelt betegeknek a romidepszin első adagja előtt legalább 7 nappal abba kell hagyniuk a szedést; bizonyos egyéb szerek, amelyek kölcsönhatásba lépnek a CYP3A4 rendszerrel, óvatosan alkalmazhatók
• A fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) használatában a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt; ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát; Megjegyzés: mivel a romidepszin az ösztrogénreceptorhoz kötődik, az ösztrogéntartalmú fogamzásgátlók hatékonysága csökkenhet
• Humán immundeficiencia vírus (HIV)-pozitív betegek, akik nem kapnak: olyan szereket, amelyek farmakokinetikai kölcsönhatásba léphetnek romidepszinnel vagy hepatotoxikus antiretrovirális szerekkel (nukleozid reverz transzkriptáz gátlók [NRTI-k]: abakavir, didanozin, emtricitabin, lamivudin, zidovudin és kettős proteáz gátló (PI) alapú sémák, kivéve az alacsony dózisú ritonavirrel, atazanavirral, indinavirral, maravirok-kal és nevirapinnal történő emlékeztető adást, alkalmasak lehetnek; emellett a HIV-pozitív betegeknek a differenciálódási csoport (CD)4 számának > 250/mm^3-nak kell lennie; ha a májműködési zavar konkrét oka nem ismert, a beteget fel kell vizsgálni a hepatitis egyéb vírusos okaira, és a vizsgálatvezetővel folytatott konzultációt követően meg kell határozni az alkalmasságukat.
• Azok a betegek, akik korábban romidepsint kaptak, jogosultak
• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akiknél (a vizsgálatba való belépés előtt): jelentős műtéten és biológiai/antitestterápián (beleértve az immunterápiát is) részesültek a romidepszin beadását követő 4 héten belül; rákellenes terápia, beleértve a kemoterápiát, a sugárterápiát, a hormonális (kivéve a pajzsmirigy-betegségek hormonjait) és más vizsgálati szereket, nem engedélyezett az első adag beadását megelőző 14 napon belül vagy öt (5) felezési időn belül (amelyik hosszabb). romidepszin (6 hét nitrozoureák vagy mitomicin C esetén); ezenkívül a résztvevőknek az előző terápia 2. fokú klinikailag szignifikáns mellékhatása(i)/toxicitása(i) alatt kell felépülniük, kivéve az alopecia, kivéve, ha azt a vezető vizsgáló jóváhagyta.
• A prosztatarákban, vesesejtes rákban, neuroendokrin daganatokban, tüdőrákban, vastagbélrákban, lágyrész-szarkómában, gliomában és pajzsmirigyrákban szenvedő betegeket kizárták a normál és az enyhe betegcsoportból, mivel ezekben a daganattípusokban a 2. fázisú vizsgálatokban nem volt hatékony; prosztatarákban, vesesejtes rákban, tüdőrákban, vastag- és végbélrákban, lágyrész-szarkómában, gliómában és pajzsmirigyrákban szenvedő betegek csak a közepesen súlyos és súlyos betegcsoportokba jelentkezhetnek; A neuroendokrin daganatos betegek továbbra is ki vannak zárva a közepes és súlyos kohorszokból
• A betegek nem kaphatnak más vizsgálati szert
• A romidepszinhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története, beleértve a ciklikus tetrapeptid vegyületeket
• A korrigált QT-intervallum (QTc) megnyúlásának és/vagy Torsades de Pointesnek ismert kockázatával járó egyidejű gyógyszerek nem megengedettek a vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül; a QTc-megnyúlást és a Torsades de Pointes-t okozó lehetséges kockázatként felsorolt ​​gyógyszereket engedélyezik, bár ha alternatív gyógyszerrel helyettesíthető, az előnyös lenne; A graniszetron elfogadható hányáscsillapító ebben a vizsgálatban, de ha a betegnek ondanszetront kell szednie, NEM szedhet egyidejűleg más olyan szert, amely befolyásolhatja a QTc-jét.
• A tiazolidindion szerek, például a roziglitazon és a pioglitazon nem megengedettek
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, vagy pszichiátriai betegségeket/szociális helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést

• Azok a betegek, akiknél jelenleg jelentős szív- és érrendszeri betegség (New York Heart Association III. vagy IV. osztályú szívbetegség), tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, dilatációs/hipertrófiás vagy restriktív kardiomiopátia, szívizominfarktus (az elmúlt 6 hónapban), instabil angina, instabil aritmia vagy antiaritmiás terápia szükségessége (a pitvarfibrilláció gyakoriságának szabályozására szolgáló gyógyszerek, például kalciumcsatorna-blokkolók és béta-blokkolók használata megengedett, ha a romidepszin-kezelés megkezdése előtt legalább a múlt hónapban stabil a gyógyszeres állapot, és a Torsades de-t okozóként nem szereplő gyógyszerek pontok) vagy akut ischaemia jele az elektrokardiogramon (EKG); a QT/QTc intervallum jelentős kiindulási megnyúlása, például a QTc intervallum > 450 msec* ismételt kimutatása; hosszú QT szindróma; olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása szükséges, amelyek Torsades de Pointes-t okozhatnak, vagy jelentős QTc-megnyúlást okozhatnak

  • Megjegyzés: a szívblokádban szenvedő betegek QTc-jének értékelése nehézségekbe ütközik, ha a kardiológus biztonságosnak ítéli, akkor ezek alkalmasak lehetnek; ha a betegnek ondanszetront kell szednie hányáscsillapítóként, a QTc-je NEM lehet 450 felett (nem kivétel a szívblokkban szenvedő betegek)
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból; a szoptatást abba kell hagyni, ha az anyát ezzel a gyógyszerrel kezelik
• A warfarin nem megengedett