Romidepsina no tratamento de pacientes com linfoma, leucemia linfocítica crônica ou tumores sólidos com disfunção hepática

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter linfoma, linfoma linfocítico crônico (LLC) ou tumor sólido confirmado histológica ou citologicamente (no diagnóstico original ou subsequente recorrência ou progressão); pacientes com linfoma ou LLC devem ter doença avaliável radiológica ou clinicamente e ser refratários à terapia padrão, conforme definido por recidiva dentro de 6 meses após o último tratamento (ver nota abaixo); pacientes com tumores sólidos devem ter doença avaliável radiológica ou clinicamente que seja metastática, irressecável, progressiva ou recorrente e para a qual medidas curativas padrão não existam ou não sejam mais eficazes

  • Pacientes com massa hepática, nível elevado de alfa-fetoproteína (>= 500 ng/mL) e sorologia positiva para hepatite, consistente com diagnóstico de carcinoma hepatocelular, serão elegíveis sem a necessidade de confirmação patológica do diagnóstico
  • Pacientes com câncer de próstata, câncer de células renais, tumores neuroendócrinos, câncer de pulmão, câncer colorretal, sarcomas de tecidos moles, glioma e câncer de tireoide são excluídos nas coortes normais e leves devido à falta de eficácia nesses tipos de tumor nos estudos de fase 2; pacientes com câncer de mama, pâncreas, bexiga, cabeça e pescoço, bem como melanoma e outras malignidades são elegíveis

  • Observação: pacientes com câncer de próstata, câncer de células renais, câncer de pulmão, câncer colorretal, sarcomas de tecidos moles, glioma e câncer de tireoide podem se inscrever nas coortes moderada e grave, desde que os pacientes:

    • Assine um formulário de consentimento separado que descreva a falta de eficácia observada em estudos anteriores
    • Sejam consentidos com o estudo por uma pessoa designada pelo protocolo que não seja seu oncologista longitudinal; pacientes com tumores neuroendócrinos ainda são excluídos das coortes moderadas e graves
  • Nota: como a romidepsina é aprovada para pacientes com linfoma de células T periférico recidivante ou refratário (PTCL) ou linfoma cutâneo de células T (CTCL), esses pacientes seriam elegíveis SEM a exigência de ter 'recidiva dentro de 6 meses do último tratamento'
• Expectativa de vida > 3 meses
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Hemoglobina >= 9 g/dL (transfusões e/ou eritropoetina são permitidas)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L (ou contagem de plaquetas >= 30 x 10^9 células/L em pacientes com linfoma ou LLC se o envolvimento da doença da medula óssea for documentado)
• Creatinina = < duas vezes o limite superior normal institucional

• Os pacientes com função hepática anormal serão elegíveis e serão agrupados de acordo com os critérios abaixo

  • Grupo A (função hepática normal)

    • Bilirrubina =< limite superior do normal (LSN) e aspartato aminotransferase (AST) =< LSN

  • Grupo B (disfunção hepática leve)

    • B1: bilirrubina =< LSN e AST > LSN
    • B2: bilirrubina > LSN mas =< 1,5 x LSN e qualquer AST

  • Grupo C (disfunção hepática moderada)

    • Bilirrubina > 1,5 x LSN a =< 3 x LSN e qualquer AST

  • Grupo D (disfunção hepática grave)

    • Bilirrubina > 3 x LSN e a critério do investigador e qualquer AST
  • Pacientes com hemólise ativa devem ser excluídos; nenhuma distinção será feita entre disfunção hepática devido a metástases e disfunção hepática devido a outras causas; as investigações laboratoriais de registro serão usadas para atribuir um paciente a um grupo de função hepática; os testes de função hepática devem ser repetidos dentro de 24 horas antes do início da terapia inicial e podem resultar na alteração da designação do grupo de pacientes se forem diferentes dos resultados do teste de registro
• Pacientes com metástases cerebrais que requerem corticosteróides ou anticonvulsivantes não indutores enzimáticos devem estar em uma dose estável de corticosteróides e sem convulsões por 1 mês antes da inscrição; pacientes com metástases cerebrais conhecidas devem ter completado a irradiação cerebral (cérebro total ou faca gama) mais de 4 semanas antes de iniciar o protocolo; pacientes em uso de anticonvulsivantes indutores enzimáticos não são elegíveis; observe que os pacientes deveriam ter seus esteróides reduzidos para uma dose baixa (ou seja, < 1,5 mg de dexametasona/dia) devido ao potencial de doses mais altas de dexametasona induzirem CYP3A4
• Pacientes com obstrução biliar para os quais um stent foi colocado são elegíveis, desde que o shunt tenha sido colocado por pelo menos 10 dias antes da primeira dose de romidepsina e a função hepática tenha se estabilizado; duas medidas com intervalo mínimo de 2 dias que coloquem o paciente no mesmo estrato de disfunção hepática serão aceitas como evidência de função hepática estável; não deve haver evidência de sepse biliar

• A elegibilidade de pacientes recebendo quaisquer medicamentos ou substâncias conhecidas por afetar ou com potencial para afetar a atividade ou farmacocinética da romidepsina será determinada após a revisão de seu caso pelo investigador principal do centro

  • Pacientes tratados com qualquer um dos medicamentos proibidos devem interromper o uso pelo menos 7 dias antes da primeira dose de romidepsina; certos outros agentes que interagem com o sistema CYP3A4 podem ser usados ​​com cautela
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente; nota: uma vez que a romidepsina se liga ao receptor de estrogênio, a eficácia dos contraceptivos contendo estrogênio pode ser reduzida
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) que não estão recebendo: agentes com potencial para interações farmacocinéticas com romidepsina ou antirretrovirais hepatotóxicos (inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa [NRTIs]: abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina e zidovudina), esquemas baseados em inibidores duplos de protease (IP), exceto reforço de baixa dose com ritonavir, atazanavir, indinavir, maraviroc e nevirapina podem ser elegíveis; adicionalmente, os pacientes HIV-positivos devem ter uma contagem de grupos de diferenciação (CD)4 > 250/mm^3; se a causa específica da disfunção hepática for desconhecida, o paciente deve ser investigado para outras causas virais de hepatite e sua elegibilidade determinada após consulta com o investigador principal
• Os pacientes que receberam uso anterior de romidepsina são elegíveis
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes que tiveram (antes de entrar no estudo): cirurgia de grande porte e terapias biológicas/anticorpos (incluindo imunoterapias) não são permitidos dentro de 4 semanas após a administração de romidepsina; terapia anti-câncer, incluindo quimioterapia, radioterapia, hormonal (com exceção de hormônios para doenças da tireoide) e outros agentes em investigação não serão permitidos dentro de 14 dias ou cinco (5) meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose de romidepsina (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C); além disso, os participantes devem ter recuperado para efeito(s) adverso(s)/toxicidade(s) clinicamente significativo(s) menor que grau 2 da terapia anterior, com exceção da alopecia, a menos que aprovado pelo investigador principal
• Pacientes com câncer de próstata, câncer de células renais, tumores neuroendócrinos, câncer de pulmão, câncer colorretal, sarcomas de tecidos moles, glioma e câncer de tireoide são excluídos nas coortes normais e leves devido à falta de eficácia nesses tipos de tumor nos estudos de fase 2; pacientes com câncer de próstata, câncer de células renais, câncer de pulmão, câncer colorretal, sarcomas de tecidos moles, glioma e câncer de tireoide podem se inscrever apenas nas coortes moderada e grave; pacientes com tumores neuroendócrinos ainda são excluídos das coortes moderadas e graves
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante à romidepsina, incluindo compostos de tetrapeptídeos cíclicos
• Medicamentos concomitantes associados a um risco conhecido de prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) e/ou Torsades de Pointes não são permitidos dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo; os medicamentos listados como um possível risco de causar prolongamento do intervalo QTc e Torsades de Pointes serão permitidos, embora seja preferível substituí-los por um medicamento alternativo; granisetrona é um antiemético aceitável neste estudo, mas se um paciente precisar tomar ondansetrona, ele NÃO pode tomar nenhum outro agente concomitante que possa afetar seu intervalo QTc
• Agentes de tiazolidinediona, como rosiglitazona e pioglitazona, não são permitidos
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a infecção contínua ou ativa, ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo

• Pacientes com evidência atual de doença cardiovascular significativa (classe III ou IV da New York Heart Association), insuficiência cardíaca congestiva sintomática, cardiomiopatia dilatada/hipertrófica ou restritiva, infarto do miocárdio (nos últimos 6 meses), angina instável, arritmia instável ou necessidade de terapia antiarrítmica (o uso de medicamentos para controle da frequência para fibrilação atrial é permitido, como bloqueadores dos canais de cálcio e betabloqueadores, se medicação estável por pelo menos um mês antes do início do tratamento com romidepsina e medicação não listada como causadora de Torsades de Pointes), ou evidência de isquemia aguda no eletrocardiograma (ECG); prolongamento marcado da linha de base do intervalo QT/QTc, por exemplo, demonstração repetida de um intervalo QTc > 450 ms*; síndrome do QT longo; o uso obrigatório de medicação concomitante que pode causar Torsades de Pointes ou pode causar um prolongamento significativo do intervalo QTc

  • Nota: devido a dificuldades na avaliação do QTc em pacientes com bloqueio cardíaco, eles podem ser elegíveis se considerados seguros por um cardiologista; se um paciente deve tomar ondansetrona como antiemético, seu QTc NÃO pode ser superior a 450 (sem exceção para pacientes com bloqueio cardíaco)
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com este medicamento
• Varfarina não é permitida