Romidepsin bei der Behandlung von Patienten mit Lymphom, chronischer lymphatischer Leukämie oder soliden Tumoren mit Leberfunktionsstörung

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes Lymphom, chronisches lymphozytisches Lymphom (CLL) oder soliden Tumor haben (bei der ursprünglichen Diagnose oder einem späteren Wiederauftreten oder Fortschreiten); Patienten mit Lymphom oder CLL müssen eine radiologisch oder klinisch auswertbare Erkrankung haben und gegenüber der Standardtherapie refraktär sein, definiert als Rückfall innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Behandlung (siehe Hinweis unten); Patienten mit soliden Tumoren müssen eine radiologisch oder klinisch auswertbare Erkrankung haben, die metastasiert, nicht resezierbar, progressiv oder rezidivierend ist und für die es keine standardmäßigen kurativen Maßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind

  • Patienten mit Lebermasse, erhöhtem Alpha-Fetoprotein-Spiegel (>= 500 ng/ml) und positiver Hepatitis-Serologie, die mit der Diagnose eines hepatozellulären Karzinoms vereinbar sind, kommen ohne die Notwendigkeit einer pathologischen Bestätigung der Diagnose in Frage
  • Patienten mit Prostatakrebs, Nierenzellkrebs, neuroendokrinen Tumoren, Lungenkrebs, kolorektalen Karzinomen, Weichteilsarkomen, Gliomen und Schilddrüsenkrebs sind in den normalen und leichten Kohorten aufgrund mangelnder Wirksamkeit bei diesen Tumorarten in Phase-2-Studien ausgeschlossen; Patienten mit Brust-, Bauchspeicheldrüsen-, Blasen-, Kopf- und Halskrebs sowie Melanomen und anderen bösartigen Erkrankungen sind förderfähig

  • Hinweis: Patienten mit Prostatakrebs, Nierenzellkrebs, Lungenkrebs, Darmkrebs, Weichteilsarkomen, Gliom und Schilddrüsenkrebs dürfen in die mittelschwere und schwere Kohorte aufgenommen werden, sofern die Patienten:

    • Unterzeichnen Sie eine separate Einverständniserklärung, in der die in früheren Studien beobachtete mangelnde Wirksamkeit beschrieben wird
    • der Studie von einem im Protokoll festgelegten Beauftragten zugestimmt werden, der nicht ihr Längsschnitt-Onkologe ist; Patienten mit neuroendokrinen Tumoren sind weiterhin aus den mittelschweren und schweren Kohorten ausgeschlossen
  • Hinweis: Da Romidepsin für Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem peripherem T-Zell-Lymphom (PTCL) oder kutanem T-Zell-Lymphom (CTCL) zugelassen ist, wären diese Patienten OHNE das Erfordernis eines „Rückfalls innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Behandlung“ geeignet.
• Lebenserwartung > 3 Monate
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Hämoglobin >= 9 g/dL (Transfusionen und/oder Erythropoietin sind erlaubt)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Thrombozyten >= 100 x 10^9/l (oder Thrombozytenzahl >= 30 x 10^9 Zellen/l bei Patienten mit Lymphom oder CLL, wenn eine Beteiligung der Knochenmarkerkrankung dokumentiert ist)
• Kreatinin = < das Zweifache der institutionellen Obergrenze

• Patienten mit anomaler Leberfunktion sind geeignet und werden gemäß den nachstehenden Kriterien gruppiert

  • Gruppe A (normale Leberfunktion)

    • Bilirubin =< obere Grenze des Normalwerts (ULN) und Aspartataminotransferase (AST) =< ULN

  • Gruppe B (leichte Leberfunktionsstörung)

    • B1: Bilirubin =< ULN und AST > ULN
    • B2: Bilirubin > ULN aber =< 1,5 x ULN und jeder AST

  • Gruppe C (mäßige Leberfunktionsstörung)

    • Bilirubin > 1,5 x ULN bis = < 3 x ULN und jeder AST

  • Gruppe D (schwere Leberfunktionsstörung)

    • Bilirubin > 3 x ULN und bis zum Ermessen des Ermittlers und jeder AST
  • Patienten mit aktiver Hämolyse sollten ausgeschlossen werden; es wird nicht zwischen Leberfunktionsstörungen aufgrund von Metastasen und Leberfunktionsstörungen aufgrund anderer Ursachen unterschieden; Registrierung Laboruntersuchungen werden verwendet, um einen Patienten einer Leberfunktionsgruppe zuzuordnen; Leberfunktionstests sollten innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Ersttherapie wiederholt werden und können dazu führen, dass die Gruppenzuordnung der Patienten geändert wird, wenn sie von den Registrierungstestergebnissen abweicht
• Patienten mit Hirnmetastasen, die Kortikosteroide oder nicht-enzyminduzierende Antikonvulsiva benötigen, müssen vor der Aufnahme einen Monat lang eine stabile Kortikosteroiddosis erhalten und anfallsfrei sein; Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sollten die Bestrahlung des Gehirns (Gesamthirn oder Gammamesser) mehr als 4 Wochen vor Beginn des Protokolls abgeschlossen haben; Patienten, die enzyminduzierende Antikonvulsiva einnehmen, sind nicht geeignet; Beachten Sie, dass die Steroide der Patienten auf eine niedrige Dosis (d. h. < 1,5 mg Dexamethason/Tag) aufgrund des Potenzials höherer Dexamethason-Dosen, CYP3A4 zu induzieren
• Patienten mit biliärer Obstruktion, bei denen ein Stent platziert wurde, sind geeignet, vorausgesetzt, der Shunt war mindestens 10 Tage vor der ersten Romidepsin-Dosis vorhanden und die Leberfunktion hat sich stabilisiert; zwei Messungen im Abstand von mindestens 2 Tagen, die den Patienten in dieselbe Schicht mit Leberfunktionsstörung versetzen, werden als Nachweis einer stabilen Leberfunktion akzeptiert; Es sollte kein Hinweis auf eine biliäre Sepsis vorliegen

• Die Eignung von Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, von denen bekannt ist, dass sie die Aktivität oder PK von Romidepsin beeinflussen oder potenziell beeinflussen, wird nach Überprüfung ihres Falls durch den Hauptprüfarzt des Zentrums bestimmt

  • Patienten, die mit einem der verbotenen Medikamente behandelt werden, müssen ihre Anwendung mindestens 7 Tage vor der ersten Romidepsin-Dosis absetzen; Bestimmte andere Wirkstoffe, die mit dem CYP3A4-System interagieren, können mit Vorsicht angewendet werden
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen; Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Hinweis: Da Romidepsin an den Östrogenrezeptor bindet, kann die Wirksamkeit östrogenhaltiger Kontrazeptiva herabgesetzt sein
• Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-positive Patienten, die nicht erhalten: Wirkstoffe mit dem Potenzial für PK-Wechselwirkungen mit Romidepsin oder hepatotoxischen antiretroviralen Arzneimitteln (nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer [NRTIs]: Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin und Zidovudin), duale auf Protease-Inhibitoren (PI) basierende Behandlungsschemata mit Ausnahme von Niedrigdosis-Boostern mit Ritonavir, Atazanavir, Indinavir, Maraviroc und Nevirapin können geeignet sein; zusätzlich sollten die HIV-positiven Patienten eine Cluster of Differentiation (CD)4-Zahl > 250/mm^3 haben; Wenn die spezifische Ursache der Leberfunktionsstörung unbekannt ist, sollte der Patient auf andere virale Ursachen der Hepatitis untersucht und deren Eignung nach Rücksprache mit dem leitenden Prüfarzt bestimmt werden
• Patienten, die zuvor Romidepsin erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die sich (vor Eintritt in die Studie) einer größeren Operation und Biologika-/Antikörpertherapien (einschließlich Immuntherapien) unterzogen haben, sind innerhalb von 4 Wochen nach der Romidepsin-Verabreichung nicht erlaubt; Krebstherapie einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie, Hormontherapie (mit Ausnahme von Hormonen für Schilddrüsenerkrankungen) und andere Prüfsubstanzen sind innerhalb von 14 Tagen oder fünf (5) Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis nicht erlaubt von Romidepsin (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C); Darüber hinaus müssen sich die Teilnehmer von klinisch signifikanten Nebenwirkungen/Toxizität(en) von weniger als Grad 2 der vorherigen Therapie erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie, sofern dies nicht vom Hauptprüfarzt genehmigt wurde
• Patienten mit Prostatakrebs, Nierenzellkrebs, neuroendokrinen Tumoren, Lungenkrebs, kolorektalen Karzinomen, Weichteilsarkomen, Gliomen und Schilddrüsenkrebs sind in den normalen und leichten Kohorten aufgrund mangelnder Wirksamkeit bei diesen Tumorarten in Phase-2-Studien ausgeschlossen; Patienten mit Prostatakrebs, Nierenzellkrebs, Lungenkrebs, Darmkrebs, Weichteilsarkomen, Gliom und Schilddrüsenkrebs dürfen nur in die mittelschweren und schweren Kohorten aufgenommen werden; Patienten mit neuroendokrinen Tumoren sind weiterhin aus den mittelschweren und schweren Kohorten ausgeschlossen
• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Romidepsin zurückzuführen sind, einschließlich zyklischer Tetrapeptidverbindungen
• Gleichzeitige Medikationen, die mit einem bekannten Risiko einer Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls (QTc) und/oder Torsades de Pointes verbunden sind, sind innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung nicht erlaubt; Die Medikamente, die als mögliches Risiko für QTc-Verlängerung und Torsades de Pointes aufgeführt sind, sind erlaubt, obwohl, wenn ein alternatives Medikament ersetzt werden kann, dies vorzuziehen wäre; Granisetron ist in dieser Studie ein akzeptables Antiemetikum, aber wenn ein Patient Ondansetron einnehmen muss, darf er KEINE anderen begleitenden Arzneimittel einnehmen, die sein QTc beeinflussen könnten
• Thiazolidindion-Wirkstoffe wie Rosiglitazon und Pioglitazon sind nicht zugelassen
• Unkontrollierte interkurrente Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektionen, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden

• Patienten mit aktuellen Anzeichen einer signifikanten kardiovaskulären Erkrankung (Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse III oder IV), symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz, dilatativer/hypertropher oder restriktiver Kardiomyopathie, Myokardinfarkt (innerhalb der letzten 6 Monate), instabiler Angina pectoris, instabiler Arrhythmie oder a Notwendigkeit einer antiarrhythmischen Therapie (die Anwendung von Medikamenten zur Frequenzkontrolle bei Vorhofflimmern ist erlaubt, wie z. B. Kalziumkanalblocker und Betablocker, wenn die Medikation mindestens im letzten Monat vor Beginn der Behandlung mit Romidepsin stabil war und Medikamente, die nicht als Verursacher von Torsades de Punkte) oder Anzeichen einer akuten Ischämie im Elektrokardiogramm (EKG); deutliche Verlängerung des QT/QTc-Intervalls zu Studienbeginn, z. B. wiederholter Nachweis eines QTc-Intervalls > 450 ms*; langes QT-Syndrom; die erforderliche gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, die Torsades de Pointes verursachen oder eine signifikante Verlängerung des QTc verursachen können

  • Hinweis: Aufgrund von Schwierigkeiten bei der QTc-Beurteilung bei Patienten mit Herzblock können sie infrage kommen, wenn sie von einem Kardiologen als sicher erachtet werden; Wenn ein Patient Ondansetron als Antiemetikum einnehmen muss, darf sein QTc NICHT über 450 liegen (keine Ausnahme bei Patienten mit Herzblock).
• Schwangere sind von dieser Studie ausgeschlossen; das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter mit diesem Arzneimittel behandelt wird
• Warfarin ist nicht erlaubt