Romidepsin ved behandling av pasienter med lymfom, kronisk lymfatisk leukemi eller solide svulster med leverdysfunksjon

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet (ved opprinnelig diagnose eller påfølgende tilbakefall eller progresjon) lymfom, kronisk lymfatisk lymfom (KLL) eller solid tumor; Pasienter med lymfom eller KLL må ha radiologisk eller klinisk evaluerbar sykdom, og være refraktære overfor standardbehandling som definert ved tilbakefall innen 6 måneder etter siste behandling (se merknad nedenfor); Pasienter med solide svulster må ha radiologisk eller klinisk evaluerbar sykdom som er metastatisk, ikke-opererbar, progressiv eller tilbakevendende, og som standard kurative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for.

  • Pasienter med levermasse, forhøyet alfa-fetoproteinnivå (>= 500 ng/mL) og positiv serologi for hepatitt, i samsvar med en diagnose av hepatocellulært karsinom vil være kvalifisert uten behov for patologisk bekreftelse av diagnosen
  • Pasienter med prostatakreft, nyrecellekreft, nevroendokrine svulster, lungekreft, tykktarmskreft, bløtvevssarkomer, gliomer og kreft i skjoldbruskkjertelen er ekskludert i de normale og milde kohortene på grunn av manglende effekt i disse tumortypene i fase 2-studier; Pasienter med bryst-, bukspyttkjertel-, blære-, hode- og nakkekreft, samt melanom og andre maligniteter er kvalifisert

  • Merk: Pasienter med prostatakreft, nyrecellekreft, lungekreft, tykktarmskreft, bløtvevssarkomer, gliomer og kreft i skjoldbruskkjertelen har lov til å registrere seg i moderate og alvorlige kohorter forutsatt at pasientene:

    • Signer et eget samtykkeskjema som skisserer mangelen på effekt observert i tidligere studier
    • Har samtykke til studien av en protokollspesifisert person som ikke er deres longitudinelle onkolog; pasienter med nevroendokrine svulster er fortsatt ekskludert fra de moderate og alvorlige kohortene
  • Merk: Siden romidepsin er godkjent for pasienter med residiverende eller refraktært perifert T-celle lymfom (PTCL) eller kutant T-celle lymfom (CTCL), vil disse pasientene være kvalifisert UTEN kravet om å ha "tilbakefall innen 6 måneder etter siste behandling"
• Forventet levealder > 3 måneder
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Hemoglobin >= 9 g/dL (transfusjoner og/eller erytropoietin er tillatt)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplater >= 100 x 10^9/L (eller blodplatetall >= 30 x 10^9 celler/L hos pasienter med lymfom eller KLL hvis involvering av benmargssykdom er dokumentert)
• Kreatinin =< to ganger øvre grense institusjonell normal

• Pasienter med unormal leverfunksjon vil være kvalifisert og vil bli gruppert i henhold til kriteriene nedenfor

  • Gruppe A (normal leverfunksjon)

    • Bilirubin =< øvre normalgrense (ULN) og aspartataminotransferase (AST) =< ULN

  • Gruppe B (mild leverdysfunksjon)

    • B1: bilirubin =< ULN og AST > ULN
    • B2: bilirubin > ULN men =< 1,5 x ULN og eventuell ASAT

  • Gruppe C (moderat nedsatt leverfunksjon)

    • Bilirubin > 1,5 x ULN til =< 3 x ULN og eventuell ASAT

  • Gruppe D (alvorlig leverdysfunksjon)

    • Bilirubin > 3 x ULN og opp til etterforskernes skjønn og eventuell ASAT
  • Pasienter med aktiv hemolyse bør ekskluderes; det vil ikke skilles mellom leverdysfunksjon på grunn av metastaser og leverdysfunksjon på grunn av andre årsaker; registreringslaboratorieundersøkelser vil bli brukt til å tilordne en pasient til en leverfunksjonsgruppe; leverfunksjonstester bør gjentas innen 24 timer før start av første behandling og kan føre til at pasientenes gruppetilordning endres hvis det er forskjellig fra registreringstestresultatene
• Pasienter med hjernemetastaser som trenger kortikosteroider eller ikke-enzym-induserende antikonvulsiva, må ha en stabil dose kortikosteroider og anfallsfri i 1 måned før registrering; pasienter med kjente hjernemetastaser bør ha fullført hjernebestråling (hel hjerne eller gammakniv) mer enn 4 uker før protokollen starter; pasienter på enzyminduserende antikonvulsiva er ikke kvalifisert; Vær oppmerksom på at pasienter burde ha fått steroidene nedtrappet til lav dose (dvs. < 1,5 mg deksametason/dag) på grunn av potensialet for høyere deksametasondoser for å indusere CYP3A4
• Pasienter med biliær obstruksjon som en stent er plassert for, er kvalifisert, forutsatt at shunten har vært på plass i minst 10 dager før den første dosen av romidepsin og leverfunksjonen har stabilisert seg; to målinger med minst 2 dagers mellomrom som setter pasienten i samme leverdysfunksjonsstratum vil bli akseptert som bevis på stabil leverfunksjon; det skal ikke være tegn på galle sepsis

• Kvalifisering for pasienter som mottar medisiner eller stoffer som er kjent for å påvirke eller med potensial til å påvirke aktiviteten eller PK av romidepsin, vil avgjøres etter gjennomgang av saken deres av stedets hovedetterforsker

  • Pasienter som behandles med noen av de forbudte medisinene må avslutte bruken minst 7 dager før den første dosen av romidepsin; visse andre midler som interagerer med CYP3A4-systemet kan brukes med forsiktighet
• Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og under studiedeltakelsen; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; merk: siden romidepsin binder seg til østrogenreseptoren, kan effektiviteten av østrogenholdige prevensjonsmidler reduseres
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter som ikke får: midler med potensial for farmakokinetiske interaksjoner med romidepsin eller hepatotoksiske antiretrovirale midler (nukleosid revers-transkriptasehemmere [NRTIer]: abakavir, didanosin, emtricitabin, lamivudin, og zstavidovudin), doble proteasehemmere (PI)-baserte regimer bortsett fra lavdoseforsterkning med ritonavir, atazanavir, indinavir, maraviroc og nevirapin kan være kvalifisert; i tillegg bør de HIV-positive pasientene ha et cluster of differentiation (CD)4-tall > 250/mm^3; hvis den spesifikke årsaken til leverdysfunksjonen er ukjent, bør pasienten opparbeides for andre virale årsaker til hepatitt og deres kvalifikasjoner avgjøres etter samråd med hovedetterforskeren
• Pasienter som tidligere har fått romidepsinbruk er kvalifisert
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt (før de gikk inn i studien): større operasjoner og biologiske/antistoffbehandlinger (inkludert immunterapier) er ikke tillatt innen 4 uker etter administrering av romidepsin; kreftbehandling inkludert kjemoterapi, strålebehandling, hormonell (med unntak av hormoner for skjoldbruskkjerteltilstander) og andre undersøkelsesmidler vil ikke tillates innen 14 dager eller fem (5) halveringstider (den som er lengst) før den første dosen av romidepsin (6 uker for nitrosourea eller mitomycin C); i tillegg må deltakerne ha kommet seg til mindre enn grad 2 klinisk signifikant(e) bivirkning(er)/toksisitet(er) av forrige terapi, med unntak av alopecia, med mindre det er godkjent av hovedetterforskeren
• Pasienter med prostatakreft, nyrecellekreft, nevroendokrine svulster, lungekreft, tykktarmskreft, bløtvevssarkomer, gliomer og kreft i skjoldbruskkjertelen er ekskludert i de normale og milde kohortene på grunn av manglende effekt i disse tumortypene i fase 2-studier; pasienter med prostatakreft, nyrecellekreft, lungekreft, tykktarmskreft, bløtvevssarkomer, gliomer og kreft i skjoldbruskkjertelen har kun lov til å registrere seg i moderate og alvorlige kohorter; pasienter med nevroendokrine svulster er fortsatt ekskludert fra de moderate og alvorlige kohortene
• Pasienter får kanskje ikke andre undersøkelsesmidler
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som romidepsin, inkludert sykliske tetrapeptidforbindelser
• Samtidig medisinering assosiert med en kjent risiko for forlengelse av korrigert QT-intervall (QTc) og/eller Torsades de Pointes er ikke tillatt innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling; de medisinene som er oppført som en mulig risiko for å forårsake QTc-forlengelse og Torsades de Pointes vil bli tillatt, men hvis en alternativ medisin kan erstattes, vil det være å foretrekke; granisetron er et akseptabelt antiemetikum i denne studien, men hvis en pasient må ta ondansetron, kan de IKKE ta andre samtidige midler som kan påvirke deres QTc
• Tiazolidindionmidler som rosiglitazon og pioglitazon er ikke tillatt
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til pågående eller aktiv infeksjon, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav

• Pasienter med nåværende tegn på betydelig kardiovaskulær sykdom (New York Heart Association klasse III eller IV hjertesykdom), symptomatisk kongestiv hjertesvikt, utvidet/hypertrofisk eller restriktiv kardiomyopati, hjerteinfarkt (innen de siste 6 månedene), ustabil angina, ustabil arytmi eller en behov for antiarytmisk behandling (bruk av medisiner for frekvenskontroll for atrieflimmer er tillatt som kalsiumkanalblokkere og betablokkere, hvis stabil medisinering i minst siste måned før oppstart av romidepsinbehandling og medisiner som ikke er oppført som forårsaker Torsades de Pointes), eller tegn på akutt iskemi på elektrokardiogram (EKG); markert grunnlinjeforlengelse av QT/QTc-intervall, f.eks. gjentatt demonstrasjon av et QTc-intervall > 450 msek*; langt QT-syndrom; nødvendig bruk av samtidig medisinering som kan forårsake Torsades de Pointes eller kan forårsake en betydelig forlengelse av QTc

  • Merk: på grunn av vanskeligheter med å vurdere QTc hos pasienter med hjerteblokk, kan de være kvalifisert hvis de anses som trygge av en kardiolog; hvis en pasient må ta ondansetron som antiemetikum, kan QTc IKKE være over 450 (intet unntak for pasienter med hjerteblokk)
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien; amming bør avbrytes hvis moren behandles med dette legemidlet
• Warfarin er ikke tillatt