FK506 (tacrolimus) dans l'hypertension artérielle pulmonaire (TransformPAH)
Étude de phase II randomisée contrôlée monocentrique sur l'innocuité et l'efficacité du FK-506 (tacrolimus) dans l'hypertension artérielle pulmonaire
Des mutations du récepteur 2 de la protéine morphogénétique osseuse (BMPR2) sont présentes chez > 80 % des patients familiaux et ~ 20 % des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) sporadique. De plus, la signalisation BMP dysfonctionnelle est une caractéristique générale de l'hypertension pulmonaire, même dans les HTAP non familiales.
Nous avons donc émis l'hypothèse que l'augmentation de la signalisation BMP pourrait prévenir et inverser la maladie. Nous avons examiné plus de 3500 médicaments approuvés par la FDA pour leur propension à augmenter la signalisation BMP et avons trouvé que le FK506 (tacrolimus) était un puissant activateur de la signalisation BMP. Le tacrolimus a restauré la fonction normale des cellules endothéliales de l'artère pulmonaire, prévenu et inversé l'HTAP expérimentale chez la souris et le rat.
Étant donné que le tacrolimus est déjà approuvé par la FDA avec un profil d'effets secondaires connu, il s'agit d'un médicament candidat idéal à utiliser chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire.
Les objectifs de notre essai sont :
- Établir l'innocuité du FK506 chez les patients atteints d'HTAP.
- Évaluer l'efficacité du FK506 dans les HAP
- Identifier les candidats idéaux pour le futur essai clinique de phase III du FK506.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Étudier le design:
Essai clinique randomisé, contrôlé par placebo, à quatre bras.
Taille de l'échantillon : 10 sujets dans chaque bras, recrutement total = 40 patients.
- 10 patients : taux sanguin de FK-506 : 3 - 5 ng/ml
- 10 patients : taux sanguin de FK-506 : 2 - 3 ng/ml
- 10 patients : taux de FK-506 : < 2,0 ng/ml
- 10 patients : Placebo
Durée de l'étude :
16 semaines
Critères principaux :
1) Innocuité du FK506 à faible dose dans les HAP
Objectifs/points finaux secondaires :
Événements cliniques combinés/délai d'aggravation clinique à 16 semaines :
- Mortalité toutes causes
- Transplantation
- Septostomie auriculaire
- Nécessité d'une escalade des thérapies jugée par l'investigateur du site
- Aggravation de la classification NYHA/WHO d'au moins 1 point.
- Hospitalisation pour insuffisance cardiaque droite.
- Changement de 6MWD à 16 semaines
- Changement de NT-Pro-BNP à 16 semaines
- Modification de l'acide urique à 16 semaines
- Changement de DLCO à 16 semaines
- Modification des nouveaux paramètres RV par échocardiographie transthoracique : modification de la taille RV, de la taille RA, de la fonction RV, TAPSE, RVSP
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
California
-
Stanford, California, États-Unis, 94305
- Stanford University
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Âge ≥ 18 et < 70 ans
- Diagnostic de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) du groupe I de l'OMS (HTAP idiopathique (I), HTAP héréditaire (y compris télangiectasie hémorragique héréditaire), HTAP associée (y compris troubles vasculaires du collagène, exposition aux médicaments + toxines, cardiopathie congénitale et maladie porto-pulmonaire ).
- Stable sous traitement actif contre l'HTAP, y compris tout inhibiteur de la prostacycline ou de la phosphodiestérase et l'antagoniste de l'endothéline Ambrisentan seul ou en association (stabilité définie comme : < 10 % de changement dans le 6MWD, aucun changement dans la classe NYHA, aucune hospitalisation ou ajout d'un traitement contre l'HTAP pendant au moins 3 mois ).
Sondage du cœur droit précédent qui a documenté :
- PAP moyenne ≥ 25 mmHg.
- Pression capillaire pulmonaire < 15 mmHg.
- Résistance vasculaire pulmonaire ≥ 3,0 unités de bois ou 240 dynes/sec/cm5
- Classe fonctionnelle I à IV de l'OMS selon le jugement de l'investigateur.
Critère d'exclusion:
- Groupe OMS II - V Hypertension pulmonaire.
- Traitements expérimentaux actuels ou antérieurs de l'HTAP au cours des 6 derniers mois (y compris, mais sans s'y limiter, les inhibiteurs de la tyrosine kinase, les inhibiteurs de la rho-kinase ou les modulateurs de cGMP).
- Traitement actif actuel avec le bosentan, antagoniste double des récepteurs de l'endothéline.
- CCM < 60 % prévu ; si TLC b/w 60 et 70 % prédit, une tomodensitométrie haute résolution doit être disponible pour exclure une maladie pulmonaire interstitielle significative.
- FEV1 / FVC < 70 % prédit et FEV1 < 60 % prédit
Cardiopathie gauche significative (basée sur l'échocardiogramme de dépistage) :
- Maladie significative de la valve aortique ou mitrale
- Dysfonction diastolique ≥ Grade II
- Fonction systolique VG < 45 %
- Constriction péricardique
- Cardiomyopathie restrictive
- Maladie coronarienne importante avec ischémie démontrable.
- Insuffisance rénale chronique définie comme une clairance estimée de la créatinine < 30 ml/min (selon l'équation MDRD).
- Arythmies auriculaires actuelles non contrôlées de manière optimale.
- Hypertension systémique non contrôlée : PAS > 160 mm ou DBP > 100 mm
- Hypotension sévère : PAS < 80 mmHg.
- Enceinte ou allaitante.
- Trouble psychiatrique, addictif ou autre qui compromet la capacité du patient à fournir un consentement éclairé, à suivre le protocole de l'étude et à respecter les instructions de traitement.
- Utilisation active de la cyclosporine.
- Allergie ou hypersensibilité connue au FK-506.
- Début prévu de la réadaptation cardiaque ou pulmonaire pendant la période d'étude.
- Infection par le virus de l'immunodéficience humaine.
- Dysfonctionnement hépatique modéré à sévère avec un score de Pugh > 10.
- Hyperkaliémie définie comme Potassium > 5,1 mEq/L lors du dépistage.
- Infection active connue nécessitant des traitements antibiotiques, antifongiques ou antiviraux.
- Conditions comorbides susceptibles d'altérer les performances physiques d'un patient et sa capacité à évaluer la classe fonctionnelle de l'OMS, y compris, mais sans s'y limiter, les lombalgies chroniques ou les problèmes musculo-squelettiques périphériques.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: ALÉATOIRE
- Modèle interventionnel: PARALLÈLE
- Masquage: QUADRUPLE
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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PLACEBO_COMPARATOR: Placebo
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pilule placebo
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EXPÉRIMENTAL: Niveau FK506 < 2
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FK506 cible concentration sanguine < 2 ng/ml
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EXPÉRIMENTAL: FK506 niveau 2-3
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FK506 objectif taux sanguin creux 2-3 ng/ml
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EXPÉRIMENTAL: FK506 niveau 3-5
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FK506 objectif taux sanguin creux 3-5 ng/ml
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Innocuité du FK-506 à faible dose dans les HAP
Délai: 18 semaines
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Nombre total d'événements indésirables mesurés entre le début et la fin de l'étude à 18 semaines, tels que rapportés par les sujets de l'étude, tels que nausées/diarrhée, URI, congestion des sinus, infection, rétention d'eau/œdème, toux, maux de tête, bronchite, fatigue, réaction médicamenteuse/urticaire , bouffées vasomotrices, anxiété, tremblements, fièvre, zona, SOB, insomnie, douleur
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18 semaines
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre d'événements cliniques combinés
Délai: De base à 16 semaines
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Événements cliniques combinés à 16 semaines : Nombre de patients décédés. De faibles nombres suggéreraient soit l'efficacité du médicament à l'étude, soit une progression lente de la maladie qui est étudiée au cours de la période d'étude de 16 semaines ou une courte période d'observation ou une petite population d'étude |
De base à 16 semaines
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Efficacité du FK-506 à faible dose dans l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) mesurée par la modification de la distance de marche de 6 minutes (6MWD)
Délai: ligne de base à 16 semaines
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Changement de 6MWD en mètre entre la ligne de base et 16 semaines Un grand nombre indiquerait une augmentation de la capacité d'exercice |
ligne de base à 16 semaines
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Edda Spiekerkoetter, MD, Stanford University
Publications et liens utiles
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (RÉEL)
Achèvement de l'étude (RÉEL)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (ESTIMATION)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (ESTIMATION)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies cardiovasculaires
- Maladies vasculaires
- Maladies des voies respiratoires
- Maladies pulmonaires
- Hypertension pulmonaire
- Hypertension
- Hypertension artérielle pulmonaire
- Hypertension pulmonaire primitive familiale
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Inhibiteurs de la calcineurine
- Tacrolimus
Autres numéros d'identification d'étude
- PAH-70522
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