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FK506 (Tacrolimus) bei pulmonaler arterieller Hypertonie (TransformPAH)

11. August 2016 aktualisiert von: Edda Spiekerkoetter

Single-Center randomisierte kontrollierte Phase-II-Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von FK-506 (Tacrolimus) bei pulmonaler arterieller Hypertonie

Mutationen im Bone Morphogenetic Protein Receptor 2 (BMPR2) sind bei >80 % der familiären und ~20 % der Patienten mit sporadischer pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) vorhanden. Darüber hinaus ist eine dysfunktionale BMP-Signalgebung ein allgemeines Merkmal der pulmonalen Hypertonie, selbst bei nicht-familiärer PAH.

Wir stellten daher die Hypothese auf, dass eine zunehmende BMP-Signalübertragung die Krankheit verhindern und rückgängig machen könnte. Wir haben mehr als 3500 von der FDA zugelassene Arzneimittel auf ihre Neigung hin untersucht, die BMP-Signalübertragung zu verstärken, und festgestellt, dass FK506 (Tacrolimus) ein starker Aktivator der BMP-Signalübertragung ist. Tacrolimus stellte die normale Funktion der Endothelzellen der Lungenarterie wieder her, verhinderte und kehrte experimentelle PAH bei Mäusen und Ratten um.

Da Tacrolimus bereits von der FDA mit einem bekannten Nebenwirkungsprofil zugelassen ist, ist es ein idealer Arzneimittelkandidat für die Anwendung bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie.

Die Ziele unseres Versuchs sind:

  1. Stellen Sie die Sicherheit von FK506 bei Patienten mit PAH fest.
  2. Bewertung der Wirksamkeit von FK506 bei PAH
  3. Identifizieren Sie ideale Kandidaten für die zukünftige klinische Phase-III-Studie mit FK506.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Studiendesign:

Randomisierte, placebokontrollierte, vierarmige klinische Studie.

Stichprobengröße: 10 Probanden in jedem Arm, Gesamteinschreibung = 40 Patienten.

  1. 10 Patienten: FK-506-Blutspiegel: 3 - 5 ng/ml
  2. 10 Patienten: FK-506-Blutspiegel: 2 - 3 ng/ml
  3. 10 Patienten: FK-506-Spiegel: < 2,0 ng/ml
  4. 10 Patienten: Placebo

Studiendauer:

16 Wochen

Primäre Endpunkte:

1) Sicherheit von niedrig dosiertem FK506 bei PAH

Sekundäre Ziele/Endpunkte:

  1. Kombinierte klinische Ereignisse/Zeit bis zur klinischen Verschlechterung nach 16 Wochen:

    • Alle verursachen Sterblichkeit
    • Transplantation
    • Atriale Septostomie
    • Notwendigkeit einer Eskalation der Therapien, wie vom Ermittler des Standorts erachtet
    • Verschlechterung der NYHA/WHO-Klassifizierung um mindestens 1 Punkt.
    • Krankenhauseinweisung wegen Rechtsherzversagens.
  2. Änderung in 6MWD bei 16 Wochen
  3. Änderung von NT-Pro-BNP nach 16 Wochen
  4. Veränderung der Harnsäure nach 16 Wochen
  5. Änderung des DLCO nach 16 Wochen
  6. Veränderung neuartiger RV-Parameter durch transthorakale Echokardiographie: Veränderung der RV-Größe, RA-Größe, RV-Funktion, TAPSE, RVSP

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

23

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • California
      • Stanford, California, Vereinigte Staaten, 94305
        • Stanford University

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 70 Jahre (ERWACHSENE, OLDER_ADULT)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Alter ≥ 18 und < 70 Jahre
  2. Diagnose der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) der WHO-Gruppe I (idiopathische (I)PAH, erbliche PAH (einschließlich erblicher hämorrhagischer Teleangiektasie), assoziierte (A)PAH (einschließlich kollagener Gefäßerkrankungen, Exposition gegenüber Arzneimitteln und Toxinen, angeborene Herzerkrankungen und portopulmonale Erkrankungen). ).
  3. Stabil unter aktiver PAH-Behandlung, einschließlich Prostacyclin- oder Phosphodiesterase-Inhibitoren und dem Endothelin-Antagonisten Ambrisentan allein oder in Kombination (Stabilität definiert als: <10 % Änderung der 6MGT, keine Änderung der NYHA-Klasse, kein Krankenhausaufenthalt oder zusätzliche PAH-Therapie für mindestens 3 Monate ).

  4. Frühere Rechtsherzkatheterisierung, die Folgendes dokumentierte:

    1. Mittlerer PAP ≥ 25 mmHg.
    2. Lungenkapillarkeildruck < 15 mmHg.
    3. Lungengefäßwiderstand ≥ 3,0 Holzeinheiten oder 240 dyn/s/cm5
  5. WHO-Funktionsklassen I bis IV, wie vom Prüfarzt beurteilt.

Ausschlusskriterien:

  1. WHO-Gruppe II - V Pulmonale Hypertonie.
  2. Aktuelle oder frühere experimentelle PAH-Behandlungen innerhalb der letzten 6 Monate (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Tyrosinkinase-Inhibitoren, Rho-Kinase-Inhibitoren oder cGMP-Modulatoren).
  3. Aktuelle aktive Behandlung mit dem dualen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten Bosentan.
  4. TLC < 60 % vorhergesagt; wenn TLC s/w 60 und 70 % vorhergesagt wird, muss eine hochauflösende Computertomographie verfügbar sein, um eine signifikante interstitielle Lungenerkrankung auszuschließen.
  5. FEV1/FVC < 70 % vorhergesagt und FEV1 < 60 % vorhergesagt

  6. Signifikante linksseitige Herzerkrankung (basierend auf Screening-Echokardiogramm):

    1. Signifikante Aorten- oder Mitralklappenerkrankung
    2. Diastolische Dysfunktion ≥ Grad II
    3. LV systolische Funktion < 45 %
    4. Herzbeutelverengung
    5. Restriktive Kardiomyopathie
    6. Signifikante Koronarerkrankung mit nachweisbarer Ischämie.
  7. Chronische Niereninsuffizienz, definiert als eine geschätzte Kreatinin-Clearance < 30 ml/min (nach MDRD-Gleichung).
  8. Aktuelle atriale Arrhythmien nicht unter optimaler Kontrolle.
  9. Unkontrollierte systemische Hypertonie: SBP > 160 mm oder DBP > 100 mm
  10. Schwere Hypotonie: SBP < 80 mmHg.
  11. Schwanger oder stillend.
  12. Psychiatrische, süchtige oder andere Störung, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigt, eine Einverständniserklärung abzugeben, das Studienprotokoll zu befolgen und sich an die Behandlungsanweisungen zu halten.
  13. Aktive Verwendung von Cyclosporin.
  14. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen FK-506.
  15. Geplante Einleitung einer kardialen oder pulmonalen Rehabilitation während des Studiums.
  16. Infektion mit dem Human Immunodeficiency Virus.
  17. Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung mit einem Pugh-Score >10.
  18. Hyperkaliämie, definiert als Kalium > 5,1 mEq/L beim Screening.
  19. Bekannte aktive Infektion, die antibiotische, antimykotische oder antivirale Therapien erfordert.
  20. Komorbide Zustände, die die Trainingsleistung und die Fähigkeit eines Patienten zur Beurteilung der WHO-Funktionsklasse beeinträchtigen würden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf chronische Rückenschmerzen oder periphere Muskel-Skelett-Probleme.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: ZUFÄLLIG
  • Interventionsmodell: PARALLEL
  • Maskierung: VERVIERFACHEN

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
PLACEBO_COMPARATOR: Placebo
Arzneimittel: Placebo
Placebo-Pille
EXPERIMENTAL: FK506-Level < 2
Arzneimittel: FK506-Spiegel < 2 ng/ml
FK506 Ziel-Talblutspiegel < 2 ng/ml
EXPERIMENTAL: FK506 Stufe 2-3
Arzneimittel: FK506-Spiegel 2-3 ng/ml
FK506 Ziel-Talblutspiegel 2-3 ng/ml
EXPERIMENTAL: FK506 Stufe 3-5
Arzneimittel: FK506-Spiegel 3-5 ng/ml
FK506 Ziel-Talblutspiegel 3-5 ng/ml

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Sicherheit von niedrig dosiertem FK-506 bei PAH
Zeitfenster: 18 Wochen
Gesamtzahl der unerwünschten Ereignisse, gemessen zwischen Studienbeginn und Studienende nach 18 Wochen, wie von den Studienteilnehmern berichtet, wie Übelkeit/Durchfall, URI, Verstopfung der Nasennebenhöhlen, Infektion, Flüssigkeitsretention/Ödem, Husten, Kopfschmerzen, Bronchitis, Müdigkeit, Arzneimittelreaktion/Quaddeln , Erröten, Angst, Zittern, Fieber, Gürtelrose, SOB, Schlaflosigkeit, Schmerzen
18 Wochen

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl kombinierter klinischer Ereignisse
Zeitfenster: Baseline bis 16 Wochen

Kombinierte klinische Ereignisse @ 16 Wochen:

Anzahl der verstorbenen Patienten Anzahl der transplantierten Patienten Anzahl der Patienten, die eine Eskalation der Therapien benötigten Anzahl der Patienten, bei denen sich die NYHA/WHO-Klassifikation um mindestens 1 Punkt verschlechterte Anzahl der Patienten, die wegen Rechtsherzinsuffizienz stationär behandelt werden mussten

Niedrige Zahlen deuten entweder auf die Wirksamkeit des Studienmedikaments oder ein langsames Fortschreiten der Krankheit hin, die während des 16-wöchigen Studienzeitraums oder eines kurzen Beobachtungszeitraums oder einer kleinen Studienpopulation untersucht wird
Baseline bis 16 Wochen
Wirksamkeit von niedrig dosiertem FK-506 bei pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH), gemessen anhand der Änderung der 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD)
Zeitfenster: Ausgangswert bis 16 Wochen

Änderung der 6MWD in Metern zwischen der Baseline und 16 Wochen

Eine große Zahl würde auf eine Steigerung der körperlichen Leistungsfähigkeit hinweisen
Ausgangswert bis 16 Wochen

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Edda Spiekerkoetter

Mitarbeiter

Stanford University

Ermittler

  • Hauptermittler: Edda Spiekerkoetter, MD, Stanford University

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Juli 2012

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

1. Mai 2014

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

1. August 2014

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

18. Juli 2012

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

19. Juli 2012

Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)

24. Juli 2012

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (SCHÄTZEN)

5. Oktober 2016

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

11. August 2016

Zuletzt verifiziert

1. August 2016

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • PAH-70522

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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