FK506 (Tacrolimus) bij pulmonale arteriële hypertensie (TransformPAH)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥ 18 en < 70 jaar
2. Diagnose van WHO Groep I pulmonale arteriële hypertensie (PAH) (idiopathische (I)PAH, erfelijke PAH (inclusief erfelijke hemorragische teleangiëctasie), geassocieerde (A)PAH (inclusief vasculaire collageenaandoeningen, blootstelling aan geneesmiddelen + toxines, congenitale hartaandoeningen en portopulmonaire aandoeningen ).
3. Stabiel bij actieve PAH-behandeling inclusief prostacycline- of fosfodiësteraseremmers en de endotheline-antagonist Ambrisentan alleen of in combinatie (stabiliteit gedefinieerd als: <10% verandering in 6MWD, geen verandering in NYHA-klasse, geen ziekenhuisopname of toevoeging van PAH-therapie gedurende ten minste 3 maanden ).

4. Eerdere rechterhartkatheterisatie die documenteerde:

   1. Gemiddelde PAP ≥ 25 mmHg.
   2. Pulmonale capillaire wigdruk < 15 mmHg.
   3. Pulmonale vasculaire weerstand ≥ 3,0 Wood-eenheden of 240 dyne/sec/cm5
5. WHO functionele klasse I tot IV zoals beoordeeld door de onderzoeker.

Uitsluitingscriteria:

1. WHO Groep II - V Pulmonale hypertensie.
2. Huidige of eerdere experimentele PAH-behandelingen in de afgelopen 6 maanden (inclusief maar niet beperkt tot tyrosinekinaseremmers, rhokinaseremmers of cGMP-modulatoren).
3. Huidige actieve behandeling met de dubbele endothelinereceptorantagonist bosentan.
4. TLC < 60% voorspeld; als TLC b/w 60 en 70% wordt voorspeld, moet computertomografie met hoge resolutie beschikbaar zijn om significante interstitiële longziekte uit te sluiten.
5. FEV1 / FVC < 70% voorspeld en FEV1 < 60% voorspeld

6. Significante linkszijdige hartziekte (gebaseerd op screening Echocardiogram):

   1. Significante aorta- of mitralisklepziekte
   2. Diastolische disfunctie ≥ Graad II
   3. LV systolische functie < 45%
   4. Pericardiale vernauwing
   5. restrictieve cardiomyopathie
   6. Significante coronaire ziekte met aantoonbare ischemie.
7. Chronische nierinsufficiëntie gedefinieerd als een geschatte creatinineklaring < 30 ml/min (volgens MDRD-vergelijking).
8. Huidige atriale aritmieën niet optimaal onder controle.
9. Ongecontroleerde systemische hypertensie: SBP > 160 mm of DBP > 100 mm
10. Ernstige hypotensie: SBD < 80 mmHg.
11. Zwanger of borstvoeding.
12. Psychiatrische, verslavings- of andere stoornis die het vermogen van de patiënt om geïnformeerde toestemming te geven, het onderzoeksprotocol te volgen en de behandelingsinstructies te volgen, in gevaar brengt.
13. Actief ciclosporinegebruik.
14. Bekende allergie of overgevoeligheid voor FK-506.
15. Geplande start van hart- of longrevalidatie tijdens de studieperiode.
16. Infectie met het humaan immunodeficiëntievirus.
17. Matige tot ernstige leverfunctiestoornis met een Pugh-score >10.
18. Hyperkaliëmie gedefinieerd als Kalium > 5,1 mEq/L bij screening.
19. Bekende actieve infectie waarvoor antibiotica-, antischimmel- of antivirale therapieën nodig zijn.
20. Comorbide aandoeningen die de trainingsprestaties en het vermogen van een patiënt om de WHO-functionele klasse te beoordelen, zouden aantasten, inclusief maar niet beperkt tot chronische lage rugpijn of perifere musculoskeletale problemen.