FK506 (Tacrolimus) na Hipertensão Arterial Pulmonar (TransformPAH)
Estudo de Fase II Randomizado e Controlado de Centro Único de Segurança e Eficácia do FK-506 (Tacrolimo) na Hipertensão Arterial Pulmonar
Mutações no receptor 2 da proteína morfogenética óssea (BMPR2) estão presentes em >80% dos familiares e ~20% dos pacientes com hipertensão arterial pulmonar (HAP) esporádica. Além disso, a sinalização disfuncional da BMP é uma característica geral da hipertensão pulmonar, mesmo na HAP não familiar.
Portanto, levantamos a hipótese de que o aumento da sinalização de BMP pode prevenir e reverter a doença. Nós examinamos mais de 3.500 medicamentos aprovados pela FDA por sua propensão a aumentar a sinalização de BMP e descobrimos que o FK506 (Tacrolimus) é um forte ativador da sinalização de BMP. O tacrolimus restaurou a função normal das células endoteliais da artéria pulmonar, preveniu e reverteu a HAP experimental em camundongos e ratos.
Dado que o Tacrolimus já foi aprovado pela FDA com um perfil conhecido de efeitos colaterais, é um candidato a medicamento ideal para uso em pacientes com hipertensão arterial pulmonar.
Os objetivos do nosso ensaio são:
- Estabelecer a segurança do FK506 em pacientes com HAP.
- Avalie a eficácia do FK506 na HAP
- Identifique os candidatos ideais para o futuro ensaio clínico de fase III do FK506.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
Design de estudo:
Ensaio clínico randomizado, controlado por placebo, de quatro braços.
Tamanho da amostra: 10 indivíduos em cada braço, inscrição total = 40 pacientes.
- 10 pacientes: nível sanguíneo de FK-506: 3 - 5 ng/ml
- 10 pacientes: FK-506 nível sanguíneo: 2 - 3 ng/ml
- 10 pacientes: nível de FK-506: < 2,0 ng/ml
- 10 pacientes: Placebo
Duração do estudo:
16 semanas
Pontos finais primários:
1) Segurança do FK506 de baixa dose na HAP
Objetivos/pontos finais secundários:
Eventos Clínicos Combinados/Tempo para Piora Clínica @ 16 semanas:
- Todas as causas de mortalidade
- Transplantação
- Septostomia atrial
- Necessidade de escalonamento de terapias conforme considerado pelo investigador do centro
- Piora da classificação NYHA/OMS em pelo menos 1 ponto.
- Hospitalização por insuficiência cardíaca direita.
- Mudança em 6MWD em 16 semanas
- Mudança no NT-Pro-BNP em 16 semanas
- Mudança no ácido úrico em 16 semanas
- Mudança na DLCO em 16 semanas
- Alteração em novos parâmetros do VD por ecocardiografia transtorácica: Alteração no tamanho do VD, tamanho do RA, função do VD, TAPSE, RVSP
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
California
-
Stanford, California, Estados Unidos, 94305
- Stanford University
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade ≥ 18 e < 70 anos
- Diagnóstico de Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP) do Grupo I da OMS (HAP idiopática (I), HAP hereditária (incluindo telangiectasia hemorrágica hereditária), HAP (A) associada (incluindo distúrbios vasculares do colágeno, exposição a drogas e toxinas, doença cardíaca congênita e doença portopulmonar ).
- Estável em tratamento ativo para HAP, incluindo qualquer inibidor de prostaciclina ou fosfodiesterase e o antagonista da endotelina Ambrisentana sozinho ou em combinação (estabilidade definida como: alteração <10% na DTC6, sem alteração na classe NYHA, sem hospitalização ou adição de terapia para HAP por pelo menos 3 meses ).
Cateterismo cardíaco direito anterior que documentou:
- PAP média ≥ 25 mmHg.
- Pressão capilar pulmonar < 15 mmHg.
- Resistência Vascular Pulmonar ≥ 3,0 unidades Wood ou 240 dines/seg/cm5
- Classe funcional I a IV da OMS conforme julgado pelo investigador.
Critério de exclusão:
- OMS Grupo II - V Hipertensão Pulmonar.
- Tratamentos experimentais de HAP atuais ou anteriores nos últimos 6 meses (incluindo, entre outros, inibidores de tirosina quinase, inibidores de rho-quinase ou moduladores de cGMP).
- Tratamento ativo atual com o antagonista do receptor de endotelina duplo bosentana.
- CPT < 60% do previsto; se TLC b/w 60 e 70% previsto, deve haver tomografia computadorizada de alta resolução para excluir doença pulmonar intersticial significativa.
- VEF1 / CVF < 70% previsto e VEF1 < 60% previsto
Doença cardíaca significativa do lado esquerdo (com base no ecocardiograma de triagem):
- Doença significativa da válvula aórtica ou mitral
- Disfunção diastólica ≥ Grau II
- Função sistólica do VE < 45%
- Constrição pericárdica
- Cardiomiopatia restritiva
- Doença coronariana significativa com isquemia demonstrável.
- Insuficiência renal crônica definida como uma depuração de creatinina estimada < 30 ml/min (pela equação MDRD).
- Arritmias atriais atuais não sob controle ideal.
- Hipertensão sistêmica não controlada: PAS > 160 mm ou PAD > 100mm
- Hipotensão grave: PAS < 80 mmHg.
- Grávida ou amamentando.
- Transtorno psiquiátrico, viciante ou outro que comprometa a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado, seguir o protocolo do estudo e aderir às instruções do tratamento.
- Uso ativo de ciclosporina.
- Alergia ou hipersensibilidade conhecida ao FK-506.
- Início planejado de reabilitação cardíaca ou pulmonar durante o período de estudo.
- Infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana.
- Disfunção hepática moderada a grave com pontuação de Pugh >10.
- Hipercalemia definida como Potássio > 5,1 mEq/L na triagem.
- Infecção ativa conhecida que requer antibióticos, antifúngicos ou terapias antivirais.
- Condições comórbidas que prejudicariam o desempenho de exercícios de um paciente e a capacidade de avaliar a classe funcional da OMS, incluindo, entre outros, dor lombar crônica ou problemas musculoesqueléticos periféricos.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: RANDOMIZADO
- Modelo Intervencional: PARALELO
- Mascaramento: QUADRUPLICAR
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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PLACEBO_COMPARATOR: Placebo
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pílula placebo
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EXPERIMENTAL: FK506 nível < 2
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FK506 meta nível sanguíneo mínimo < 2 ng/ml
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EXPERIMENTAL: FK506 nível 2-3
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FK506 nível sanguíneo mínimo 2-3 ng/ml
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EXPERIMENTAL: FK506 nível 3-5
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FK506 nível sanguíneo mínimo 3-5 ng/ml
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Segurança de baixa dose de FK-506 na HAP
Prazo: 18 semanas
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Número total de eventos adversos medidos entre o início e o final do estudo em 18 semanas, conforme relatado pelos participantes do estudo, como náusea/diarreia, IVAS, congestão nasal, infecção, retenção de líquidos/edema, tosse, dor de cabeça, bronquite, fadiga, reação medicamentosa/urticária , rubor, ansiedade, tremor, febre, herpes zoster, SOB, insônia, dor
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18 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Número de eventos clínicos combinados
Prazo: Linha de base para 16 semanas
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Eventos Clínicos Combinados @ 16 semanas: Número de pacientes que faleceram Número de pacientes que foram transplantados Número de pacientes que necessitaram escalonamento de terapias Número de pacientes que tiveram piora da classificação NYHA/OMS em pelo menos 1 ponto Número de pacientes que necessitaram de internação por insuficiência cardíaca direita Números baixos sugeririam eficácia do medicamento do estudo ou progressão lenta da doença que é estudada durante o período de estudo de 16 semanas ou período de observação curto ou população de estudo pequena |
Linha de base para 16 semanas
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Eficácia da dose baixa de FK-506 na Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP) medida pela alteração na distância de caminhada de 6 minutos (6MWD)
Prazo: linha de base para 16 semanas
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Alteração no 6MWD no medidor entre a linha de base e 16 semanas Um número grande indicaria um aumento na capacidade de exercício |
linha de base para 16 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Edda Spiekerkoetter, MD, Stanford University
Publicações e links úteis
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (REAL)
Conclusão do estudo (REAL)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (ESTIMATIVA)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças cardiovasculares
- Doenças Vasculares
- Doenças Respiratórias
- Doenças pulmonares
- Hipertensão Pulmonar
- Hipertensão
- Hipertensão arterial pulmonar
- Hipertensão Pulmonar Primária Familiar
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Inibidores Enzimáticos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Inibidores de Calcineurina
- Tacrolimo
Outros números de identificação do estudo
- PAH-70522
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