Modulation de l'autophagie chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé/récidivant - Phase II

Critère d'intégration:

• Signé un consentement éclairé spécifique au protocole.
• 18 ans ou plus.
• Statut de performance ECOG 0 ou 1.

Critères cancéreux :

• Cancer bronchique non à petites cellules confirmé histologiquement ou cytologiquement. Les tumeurs mixtes seront classées par type de cellule prédominant, sauf si de petits éléments cellulaires sont présents, auquel cas le patient n'est pas éligible. Des éléments cytologiques ou histologiques peuvent être établis sur ponction ou biopsie tumorale métastatique. La cytologie des expectorations seule n'est pas suffisante.
• NSCLC de stade avancé (stade IVa ((épanchement pleural malin (est maintenant classé comme stade IVa par le système de stadification le plus récent), ou stade IV, ou maladie récurrente)).
• Maladie mesurable selon les critères RECIST.
• Les patients présentant des métastases du SNC doivent avoir une maladie stable documentée en étant hors traitement (chirurgie ou radiothérapie du cerveau entier) pendant au moins 2 semaines, et quatre (4) semaines sont préférées. Aucun retard dans le début du traitement n'est nécessaire pour les patients qui subissent une RT stéréotaxique sur la ou les lésions cérébrales. Une tomodensitométrie cérébrale améliorée par contraste ou une IRM cérébrale est requise dans les 35 jours suivant l'inscription. Les patients présentant des métastases cérébrales éligibles au traitement du protocole seront inclus dans la cohorte 2 (inéligibles au traitement par Bevacizumab).
• Une radiothérapie préalable sur des sites autres que le cerveau est autorisée, si elle est effectuée au moins 2 semaines avant le traitement et à condition que toutes les toxicités liées aux rayonnements se soient résolues à ≤ Grade 1. L'irradiation stéréotaxique sur n'importe quel site exclut la nécessité d'une période d'attente.

Exigences de laboratoire

- Fonction organique adéquate, comme en témoignent TOUS les éléments suivants :

• nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500/mm³
• numération plaquettaire ≥ 100 000/mm³
• hémoglobine ≥ 9 g/dL
• bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN ; si le patient a la maladie de Gilbert, alors le patient doit avoir une hyperbilirubinémie isolée (par ex. aucune autre anomalie des tests de la fonction hépatique), avec une bilirubine maximale ≤ 2 X LSN institutionnelle.
• AST et ALT ≤ 2,5 x LSN en l'absence de métastases hépatiques ; AST et ALT ≤ 5 x LSN en présence de métastases hépatiques
• phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN
• créatinine ≤ 1,5 X LSN institutionnelle ou clairance de la créatinine calculée ≥ 60 ml/min, estimée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault.

Comorbidités pour la cohorte 1 : (éligible au bevacizumab)

• Pour les patients qui ont subi une intervention chirurgicale majeure, une biopsie ouverte ou une blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant l'inscription, ou qui anticipent le besoin d'une telle intervention pendant un traitement actif, peuvent participer et recevoir le bevacizumab au début du deuxième ou du troisième cycle comme ils le feraient sous les soins standards. La mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire n'est pas considérée comme une intervention chirurgicale majeure, mais l'incision doit avoir cicatrisé avant le début du traitement.
• Les patients doivent avoir une pression artérielle systolique ≤ 150 mm Hg et une pression artérielle diastolique ≤ 100 mm Hg (l'utilisation de médicaments antihypertenseurs pour atteindre ces objectifs est autorisée).

• Fonction organique adéquate

  • INR ≤ 1,5 et aPTT WNL.
  • Taux de créatinine protéique urinaire (UPC) < 1,0 ou taux de protéines urinaires sur 24 heures < 1 000 mg

Le rapport UPC de l'urine ponctuelle est une estimation de l'excrétion de protéines urinaires. Un rapport UPC de 1 équivaut à peu près à une protéine urinaire de 24 heures de 1 g. Pour obtenir un ratio UPC :

• Obtenir au moins 4 ml d'un échantillon d'urine aléatoire
• Déterminer la concentration de protéines et de créatinine
• Calculez l'UPC en utilisant l'une des formules suivantes [protéine urinaire]/[créatinine urinaire] - si les deux valeurs sont rapportées en mg/dL [(protéine urinaire) x 0,088]/[créatinine urinaire] - si la créatinine urinaire est rapportée en mmol/ L

Pour TOUS (Cohorte 1 et Cohorte 2) :

• Les femmes doivent :

  • Avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant l'entrée à l'étude si elle est une femme en âge de procréer, OU
  • Être au moins un an après la ménopause, OU
  • Être chirurgicalement stérile
• Les patientes susceptibles de procréer ou d'avoir des enfants doivent être disposées à utiliser une méthode de contraception acceptable avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de l'étude. Les méthodes de contraception acceptables comprennent les méthodes hormonales, barrières, le dispositif intra-utérin, la ligature des trompes/la vasectomie ou l'abstinence.

Critère d'exclusion:

Critères cancéreux :

• Aucune chimiothérapie cytotoxique antérieure ou thérapie ciblée dans le cadre avancé ou métastatique. Le traitement adjuvant postopératoire pour le CPNPC précédemment réséqué est autorisé tant que la dernière dose a été administrée plus d'un an avant l'entrée dans l'étude et qu'il existe des preuves actuelles de la progression de la maladie.
• Aucune malignité active autre que NSCLC. Les patients ayant des antécédents de carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou de carcinome in situ du col de l'utérus, ou de carcinome canalaire ou lobulaire in situ du sein au cours des 3 dernières années doivent avoir été traités à visée curative. Les patients ayant des antécédents de malignité sont éligibles à condition qu'ils aient été traités avec une intention curative et qu'ils n'aient pas eu de maladie depuis > 3 ans.

Comorbidités

Pour la cohorte 1 : (éligible au bevacizumab)

• Aucun antécédent d'hémoptysie macroscopique (définie comme du sang rouge vif d'une demi-cuillère à café ou plus) dans les 3 mois précédant l'inscription.
• Aucune des conditions suivantes dans les 6 mois précédant l'inscription : infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou maladie vasculaire périphérique symptomatique.
• Aucun antécédent de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant l'inscription.
• Pas de plaie grave non cicatrisante, d'ulcère ou de fracture osseuse.
• Les patients ne doivent pas avoir d'angine de poitrine instable ni de classification NYHA d'insuffisance cardiaque congestive de grade ≥ 2.
• Aucun antécédent de maladie vasculaire significative (par exemple anévrisme aortique).
• Aucun anticoagulant à dose complète ou agent thrombolytique actuel ou récent (dans les 28 jours suivant l'inscription).

Pour la cohorte 2 (bévacizumab inéligible) :

• Aucune des conditions suivantes dans les 6 mois précédant l'inscription : infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou maladie vasculaire périphérique symptomatique.
• Les patients ne doivent pas avoir d'angine de poitrine instable ni de classification NYHA d'insuffisance cardiaque congestive de grade ≥ 2.
• Aucun antécédent de maladie vasculaire significative (par exemple anévrisme aortique).

Pour TOUS (Cohorte 1 et Cohorte 2) :

• Les patients ne doivent pas avoir de psoriasis ou de porphyrie.
• Aucune hypersensibilité connue au composé 4-aminoquinoléine.
• Les patients ne doivent pas présenter de déficit connu ou suspecté en G-6P.
• Pas de diathèse hémorragique ou de coagulopathie connue.
• Aucune pathologie gastro-intestinale connue susceptible d'interférer avec la biodisponibilité des médicaments.
• Pas de neuropathie périphérique ou sensorielle > Grade 1 à l'entrée dans l'étude.
• Aucune hypersensibilité antérieure connue au carboplatine, au paclitaxel, au bevacizumab ou à l'hydroxychloroquine ou à l'un de leurs composants.
• Aucune infection en cours ou active à l'entrée dans l'étude.
• Les patients ne doivent pas recevoir de traitement pour la polyarthrite rhumatoïde ou le lupus érythémateux disséminé.
• Les patients ne doivent pas avoir le VIH ou suivre un traitement HAART.
• Les patients ne doivent pas avoir d'antécédents de condition (sociale ou médicale) qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait interférer avec le respect du protocole par le patient ou poser un risque supplémentaire ou inacceptable pour le patient.
• Les femmes ne doivent PAS être enceintes ou allaiter.
• Ne doit pas prendre d'hydroxychloroquine pour le traitement ou la prophylaxie du paludisme.