Modulação da Autofagia em Pacientes com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas Avançado/Recorrente - Fase II

Critério de inclusão:

• Assinou um consentimento informado específico do protocolo.
• 18 anos de idade ou mais.
• Status de desempenho ECOG 0 ou 1.

Critérios de câncer:

• Câncer de pulmão de células não pequenas confirmado histologicamente ou citologicamente. Os tumores mistos serão categorizados pelo tipo de célula predominante, a menos que elementos de células pequenas estejam presentes, caso em que o paciente não é elegível. Elementos citológicos ou histológicos podem ser estabelecidos em aspirado ou biópsia de tumor metastático. A citologia do escarro sozinha não é suficiente.
• NSCLC em estágio avançado (estágio IVa ((derrame pleural maligno (agora classificado como estágio IVa pelo sistema de estadiamento mais recente) ou estágio IV ou doença recorrente)).
• Doença mensurável de acordo com os critérios RECIST.
• O paciente com metástase do SNC deve ter doença estável documentada por estar sem tratamento (cirurgia ou radioterapia de cérebro total) por pelo menos 2 semanas, e quatro (4) semanas é o preferido. Nenhum atraso no início da terapia é necessário para aqueles pacientes submetidos a RT estereotáxica para a(s) lesão(ões) cerebral(s). Uma TC ou RM do cérebro com contraste realçado é necessária dentro de 35 dias após a inscrição. Os pacientes com metástases cerebrais que se qualificam para terapia de protocolo serão incluídos na Coorte 2 (não elegíveis para tratamento com Bevacizumabe).
• Radiação prévia para outros locais que não o cérebro é permitida, se concluída pelo menos 2 semanas antes do tratamento e desde que todas as toxicidades relacionadas à radiação tenham sido resolvidas para ≤ Grau 1. A irradiação estereotáxica para qualquer local exclui a necessidade de um período de espera.

Requisitos de laboratório

- Função adequada do órgão, conforme evidenciado por TODOS os seguintes:

• contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm³
• contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm³
• hemoglobina ≥ 9 gm/dL
• bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN; se o paciente tiver doença de Gilbert, então o paciente deve ter hiperbilirrubinemia isolada (p. nenhuma outra anormalidade nos testes de função hepática), com bilirrubina máxima ≤ 2 X LSN institucional.
• AST e ALT ≤ 2,5 x LSN na ausência de metástases hepáticas; AST e ALT ≤ 5 x LSN na presença de metástases hepáticas
• fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN
• creatinina ≤ 1,5 X LSN institucional ou depuração de creatinina calculada ≥ 60 ml/min, conforme estimado usando a fórmula de Cockcroft-Gault.

Comorbidades para Coorte 1: (Bevacizumabe elegível)

• Para pacientes que tiveram um grande procedimento cirúrgico, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da inscrição, ou antecipam a necessidade de tal durante o tratamento ativo, podem participar e receber Bevacizumabe no início do segundo ou terceiro ciclo como eles estariam sob cuidados padrão. A colocação do dispositivo de acesso vascular não é considerada cirurgia de grande porte, mas a incisão deve ter cicatrizado antes do início do tratamento.
• Os pacientes devem ter pressão arterial sistólica ≤ 150 mm Hg e pressão arterial diastólica ≤ 100 mm Hg (o uso de medicamentos anti-hipertensivos para atingir esses objetivos é permitido).

• Função adequada do órgão

  • INR ≤ 1,5 e aPTT WNL.
  • Proteína de Urina Creatinina (UPC) < 1,0 ou relação de proteína de urina de 24 horas < 1000 mg

A relação UPC da urina pontual é uma estimativa da excreção de proteína na urina de 24 horas. Uma proporção UPC de 1 é aproximadamente equivalente a uma proteína de urina de 24 horas de 1 g. Para obter uma relação UPC:

• Obtenha pelo menos 4 mL de uma amostra aleatória de urina
• Determinar a concentração de proteína e creatinina
• Calcule o UPC usando uma das seguintes fórmulas [proteína na urina]/[creatinina na urina] - se ambos os valores forem relatados em mg/dL [(proteína na urina) x 0,088]/[creatinina na urina] - se a creatinina na urina for relatada em mmol/ eu

Para ALL (Coorte 1 e Coorte 2):

• As mulheres devem:

  • Tiver um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 7 dias antes da entrada no estudo se ela for uma mulher com potencial para engravidar, OU
  • Ter pelo menos um ano de pós-menopausa, OU
  • Ser cirurgicamente estéril
• Os pacientes com potencial para engravidar ou ter filhos devem estar dispostos a usar um método aceitável de controle de natalidade antes da entrada no estudo e durante o estudo. Métodos aceitáveis ​​de contracepção incluem métodos hormonais, de barreira, dispositivo intrauterino, laqueadura/vasectomia ou abstinência.

Critério de exclusão:

Critérios de câncer:

• Sem quimioterapia citotóxica anterior ou terapia direcionada no cenário avançado ou metastático. A terapia adjuvante pós-operatória para NSCLC previamente ressecado é permitida, desde que a última dose tenha sido administrada mais de 1 ano antes da entrada no estudo e haja evidência atual de progressão da doença.
• Nenhuma malignidade ativa além do NSCLC. Pacientes com história de carcinoma basocelular ou espinocelular da pele ou carcinoma in situ do colo do útero, ou carcinoma ductal ou lobular in situ da mama nos últimos 3 anos devem ter sido tratados com intenção curativa. Pacientes com histórico de malignidade prévia são elegíveis, desde que tenham sido tratados com intenção curativa e estejam livres da doença por > 3 anos.

Comorbidades

Para Coorte 1: (Bevacizumabe elegível)

• Sem história de hemoptise grave (definida como sangue vermelho brilhante de meia colher de chá ou mais) dentro de 3 meses antes da inscrição.
• Nenhuma das seguintes condições dentro de 6 meses antes da inscrição: infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou doença vascular periférica sintomática.
• Sem história de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal nos 6 meses anteriores à inscrição.
• Nenhuma ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
• Os pacientes não devem ter angina instável ou classificação NYHA de insuficiência cardíaca congestiva de Grau ≥ 2.
• Sem história de doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta).
• Sem anticoagulantes ou agentes trombolíticos atuais ou recentes (dentro de 28 dias após a inscrição).

Para Coorte 2 (Bevacizumabe inelegível):

• Nenhuma das seguintes condições dentro de 6 meses antes da inscrição: infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou doença vascular periférica sintomática.
• Os pacientes não devem ter angina instável ou classificação NYHA de insuficiência cardíaca congestiva de Grau ≥ 2.
• Sem história de doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta).

Para ALL (Coorte 1 e Coorte 2):

• Os pacientes não devem ter psoríase ou porfiria.
• Sem hipersensibilidade conhecida ao composto 4-aminoquinolina.
• Os pacientes não devem ter deficiência conhecida ou suspeita de G-6P.
• Não conhece diátese hemorrágica ou coagulopatia.
• Nenhuma patologia GI conhecida que interfira na biodisponibilidade do medicamento.
• Sem neuropatia periférica ou sensorial > Grau 1 no início do estudo.
• Não há hipersensibilidade prévia conhecida à carboplatina, paclitaxel, bevacizumabe ou hidroxicloroquina ou a qualquer um de seus componentes.
• Nenhuma infecção em andamento ou ativa na entrada do estudo.
• Os pacientes não devem estar recebendo tratamento para artrite reumatóide ou lúpus eritematoso sistêmico.
• Os pacientes não devem ter HIV ou estar em terapia HAART.
• Os pacientes não devem ter histórico de nenhuma condição (social ou médica) que, na opinião do investigador, possa interferir na adesão do paciente ao protocolo ou representar risco adicional ou inaceitável para o paciente.
• As mulheres NÃO devem estar grávidas ou amamentando.
• Não deve estar tomando hidroxicloroquina para tratamento ou profilaxia da malária.