Modulazione dell'autofagia in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato/ricorrente - Fase II

Criterio di inclusione:

• Firmato un consenso informato specifico del protocollo.
• 18 anni o più.
• Stato delle prestazioni ECOG 0 o 1.

Criteri del cancro:

• Carcinoma polmonare non a piccole cellule confermato istologicamente o citologicamente. I tumori misti saranno classificati in base al tipo di cellula predominante a meno che non siano presenti elementi di piccole cellule, nel qual caso il paziente non è idoneo. Gli elementi citologici o istologici possono essere stabiliti sull'aspirato tumorale metastatico o sulla biopsia. La sola citologia dell'espettorato non è sufficiente.
• NSCLC in stadio avanzato (stadio IVa ((versamento pleurico maligno (ora classificato come stadio IVa dal sistema di stadiazione più recente), o stadio IV o malattia ricorrente)).
• Malattia misurabile secondo i criteri RECIST.
• I pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale devono avere una malattia stabile documentata dall'interruzione del trattamento (chirurgia o radioterapia del cervello intero) per almeno 2 settimane e sono preferite quattro (4) settimane. Non è richiesto alcun ritardo nell'inizio della terapia per quei pazienti sottoposti a RT stereotassica della/e lesione/i cerebrale/i. È richiesta una TC cerebrale con mezzo di contrasto o una risonanza magnetica cerebrale entro 35 giorni dall'arruolamento. I pazienti con metastasi cerebrali che si qualificano per la terapia del protocollo saranno inclusi nella Coorte 2 (non idonei al trattamento con Bevacizumab).
• È consentita una precedente radioterapia a siti diversi dal cervello, se completata almeno 2 settimane prima del trattamento e a condizione che tutte le tossicità correlate alle radiazioni si siano risolte a ≤ Grado 1. L'irradiazione stereotassica a qualsiasi sito esclude la necessità di un periodo di attesa.

Requisiti di laboratorio

- Adeguata funzione degli organi, come evidenziato da TUTTO quanto segue:

• conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm³
• conta piastrinica ≥ 100.000/mm³
• emoglobina ≥ 9 gm/dL
• bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN; se il paziente ha la malattia di Gilbert, allora il paziente deve avere iperbilirubinemia isolata (ad es. nessun'altra anomalia nei test di funzionalità epatica), con bilirubina massima ≤ 2 volte l'ULN istituzionale.
• AST e ALT ≤ 2,5 x ULN in assenza di metastasi epatiche; AST e ALT ≤ 5 x ULN in presenza di metastasi epatiche
• fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN
• creatinina ≤ 1,5 X ULN istituzionale o clearance della creatinina calcolata ≥ 60 ml/min come stimato utilizzando la formula di Cockcroft-Gault.

Comorbidità per la coorte 1: (bevacizumab ammissibile)

• Per i pazienti che hanno subito una procedura chirurgica maggiore, una biopsia aperta o una lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'arruolamento, o ne prevedono la necessità durante il trattamento attivo, possono partecipare e ricevere Bevacizumab all'inizio del secondo o terzo ciclo come avrebbero sotto cura standard. Il posizionamento del dispositivo di accesso vascolare non è considerato intervento chirurgico maggiore, ma l'incisione deve essere guarita prima dell'inizio del trattamento.
• I pazienti devono avere una pressione arteriosa sistolica ≤ 150 mm Hg e pressione arteriosa diastolica ≤ 100 mm Hg (è consentito l'uso di farmaci antipertensivi per raggiungere questi obiettivi).

• Adeguata funzionalità degli organi

  • INR ≤ 1,5 e aPTT WNL.
  • Rapporto di creatinina delle proteine ​​urinarie (UPC) < 1,0 o rapporto di proteine ​​delle urine delle 24 ore < 1000 mg

Il rapporto UPC dell'urina spot è una stima dell'escrezione di 24 proteine ​​urinarie. Un rapporto UPC di 1 è approssimativamente equivalente a una proteina dell'urina di 24 ore di 1 gm. Per ottenere un rapporto UPC:

• Ottenere almeno 4 ml di un campione casuale di urina
• Determinare la concentrazione di proteine ​​e creatinina
• Calcolare l'UPC utilizzando una delle seguenti formule [proteine ​​urinarie]/[creatinina urinaria] - se entrambi i valori sono riportati in mg/dL [(proteine ​​urinarie) x 0,088]/[creatinina urinaria] - se la creatinina urinaria è riportata in mmol/ l

Per TUTTI (Coorte 1 e Coorte 2):

• Le donne devono:

  • Avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima dell'ingresso nello studio se è una donna in età fertile, OPPURE
  • Essere in post-menopausa da almeno un anno, OPPURE
  • Sii chirurgicamente sterile
• Le pazienti in età fertile o potenzialmente paterne devono essere disposte a utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettabile prima dell'ingresso nello studio e per la durata dello studio. Metodi contraccettivi accettabili includono ormonale, metodi di barriera, dispositivo intrauterino, legatura delle tube/vasectomia o astinenza.

Criteri di esclusione:

Criteri del cancro:

• Nessuna precedente chemioterapia citotossica o terapia mirata nel setting avanzato o metastatico. La terapia adiuvante post-operatoria per NSCLC precedentemente resecato è consentita purché l'ultima dose sia stata somministrata più di 1 anno prima dell'ingresso nello studio e vi siano prove attuali di progressione della malattia.
• Nessun tumore maligno attivo diverso da NSCLC. Pazienti con una storia di carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ della cervice o carcinoma duttale o lobulare in situ della mammella negli ultimi 3 anni devono essere stati trattati con intento curativo. I pazienti con una storia di precedente tumore maligno sono ammissibili a condizione che siano stati trattati con intento curativo e siano stati liberi da malattia per> 3 anni.

Comorbidità

Per la coorte 1: (bevacizumab ammissibile)

• Nessuna storia di emottisi macroscopica (definita come sangue rosso vivo di mezzo cucchiaino o più) entro 3 mesi prima dell'arruolamento.
• Nessuna delle seguenti condizioni nei 6 mesi precedenti l'arruolamento: infarto del miocardio, ictus o malattia vascolare periferica sintomatica.
• Nessuna storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale nei 6 mesi precedenti l'arruolamento.
• Nessuna ferita grave non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea.
• I pazienti non devono avere angina instabile o classificazione NYHA di insufficienza cardiaca congestizia di grado ≥ 2.
• Nessuna storia di malattia vascolare significativa (ad esempio aneurisma aortico).
• Nessun anticoagulante o agente trombolitico attuale o recente (entro 28 giorni dall'arruolamento).

Per la coorte 2 (bevacizumab non idoneo):

• Nessuna delle seguenti condizioni nei 6 mesi precedenti l'arruolamento: infarto del miocardio, ictus o malattia vascolare periferica sintomatica.
• I pazienti non devono avere angina instabile o classificazione NYHA di insufficienza cardiaca congestizia di grado ≥ 2.
• Nessuna storia di malattia vascolare significativa (ad esempio aneurisma aortico).

Per TUTTI (Coorte 1 e Coorte 2):

• I pazienti non devono avere psoriasi o porfiria.
• Nessuna ipersensibilità nota al composto 4-amminochinolina.
• I pazienti non devono avere una carenza nota o sospetta di G-6P.
• Non si conoscono diatesi emorragica o coagulopatia.
• Nessuna patologia gastrointestinale nota che possa interferire con la biodisponibilità del farmaco.
• Nessuna neuropatia periferica o sensoriale> Grado 1 all'ingresso nello studio.
• Nessuna precedente ipersensibilità nota a carboplatino, paclitaxel, bevacizumab o idrossiclorochina o uno qualsiasi dei loro componenti.
• Nessuna infezione in corso o attiva all'ingresso nello studio.
• I pazienti non devono essere sottoposti a trattamento per l'artrite reumatoide o il lupus eritematoso sistemico.
• I pazienti non devono avere l'HIV o essere in terapia HAART.
• I pazienti non devono avere una storia di alcuna condizione (sociale o medica) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe interferire con la conformità del paziente al protocollo o rappresentare un rischio aggiuntivo o inaccettabile per il paziente.
• Le donne NON devono essere in gravidanza o in allattamento.
• Non deve assumere idrossiclorochina per il trattamento o la profilassi della malaria.