Modulación de la autofagia en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado/recurrente - Fase II

Criterios de inclusión:

• Firmó un consentimiento informado específico del protocolo.
• 18 años de edad o más.
• Estado de rendimiento ECOG 0 o 1.

Criterios de cáncer:

• Cáncer de pulmón de células no pequeñas confirmado histológica o citológicamente. Los tumores mixtos se clasificarán según el tipo de células predominantes, a menos que estén presentes elementos de células pequeñas, en cuyo caso el paciente no es elegible. Los elementos citológicos o histológicos se pueden establecer en el aspirado o biopsia del tumor metastásico. La citología del esputo por sí sola no es suficiente.
• NSCLC en estadio avanzado (estadio IVa ((derrame pleural maligno (ahora se clasifica como estadio IVa según el sistema de estadificación más reciente), o estadio IV, o enfermedad recurrente)).
• Enfermedad medible según criterios RECIST.
• Se requiere que los pacientes con metástasis en el SNC tengan una enfermedad estable documentada al estar fuera del tratamiento (cirugía o radioterapia para todo el cerebro) durante al menos 2 semanas, y se prefiere cuatro (4) semanas. No se requiere retraso en el inicio de la terapia para aquellos pacientes que se someten a RT estereotáctica en la(s) lesión(es) cerebral(es). Se requiere una tomografía computarizada cerebral mejorada con contraste o una resonancia magnética cerebral dentro de los 35 días posteriores a la inscripción. Los pacientes con metástasis cerebrales que califiquen para la terapia del protocolo se incluirán en la Cohorte 2 (no elegibles para el tratamiento con Bevacizumab).
• Se permite la radiación previa a sitios que no sean el cerebro, si se completó al menos 2 semanas antes del tratamiento y siempre que todas las toxicidades relacionadas con la radiación se hayan resuelto a ≤ Grado 1. La irradiación estereotáctica a cualquier sitio excluye la necesidad de un período de espera.

Requisitos de laboratorio

- Función adecuada de los órganos, como lo demuestra TODO lo siguiente:

• recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm³
• recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm³
• hemoglobina ≥ 9 g/dl
• bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN; si el paciente tiene la enfermedad de Gilbert, entonces el paciente debe tener hiperbilirrubinemia aislada (p. ninguna otra anomalía en la prueba de función hepática), con bilirrubina máxima ≤ 2 X LSN institucional.
• AST y ALT ≤ 2,5 x LSN en ausencia de metástasis hepáticas; AST y ALT ≤ 5 x LSN en presencia de metástasis hepáticas
• fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x LSN
• creatinina ≤ 1,5 X ULN institucional o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 60 ml/min según lo estimado utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault.

Comorbilidades para la cohorte 1: (elegible para bevacizumab)

• Los pacientes que hayan tenido un procedimiento quirúrgico mayor, una biopsia abierta o una lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la inscripción, o que anticipen la necesidad de tal durante el tratamiento activo, pueden participar y recibir bevacizumab al comienzo del segundo o tercer ciclo como lo harían bajo el cuidado estándar. La colocación de un dispositivo de acceso vascular no se considera cirugía mayor, pero la incisión debe haberse curado antes de iniciar el tratamiento.
• Los pacientes deben tener una presión arterial sistólica ≤ 150 mm Hg y una presión arterial diastólica ≤ 100 mm Hg (se permite el uso de medicamentos antihipertensivos para lograr estos objetivos).

• Función adecuada del órgano

  • INR ≤ 1,5 y aPTT WNL.
  • Proporción de proteína creatinina en orina (UPC) < 1,0 o proporción de proteína en orina de 24 horas < 1000 mg

La relación UPC de la orina puntual es una estimación de la excreción de proteínas en orina de 24 horas. Una relación UPC de 1 es aproximadamente equivalente a una proteína en orina de 24 horas de 1 g. Para obtener una relación UPC:

• Obtenga al menos 4 ml de una muestra de orina al azar
• Determinar la concentración de proteína y creatinina.
• Calcule el UPC usando una de las siguientes fórmulas [proteína en orina]/[creatinina en orina] - si ambos valores se informan en mg/dL [(proteína en orina) x 0,088]/[creatinina en orina] - si la creatinina en orina se informa en mmol/ L

Para TODOS (Cohorte 1 y Cohorte 2):

• Las mujeres deben:

  • Tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores al ingreso al estudio si es una mujer en edad fértil, O
  • Tener al menos un año de posmenopausia, O
  • Ser quirúrgicamente estéril
• Los pacientes en edad fértil o en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo aceptable antes de ingresar al estudio y durante la duración del estudio. Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen métodos hormonales, de barrera, dispositivo intrauterino, ligadura de trompas/vasectomía o abstinencia.

Criterio de exclusión:

Criterios de cáncer:

• Sin quimioterapia citotóxica previa o terapia dirigida en el entorno avanzado o metastásico. La terapia adyuvante posoperatoria para NSCLC previamente resecado está permitida siempre que la última dosis se haya administrado más de 1 año antes del ingreso al estudio y exista evidencia actual de progresión de la enfermedad.
• Sin malignidad activa que no sea NSCLC. Los pacientes con antecedentes de carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino, o carcinoma ductal o lobulillar in situ de la mama en los últimos 3 años deben haber sido tratados con intención curativa. Los pacientes con antecedentes de neoplasias malignas previas son elegibles siempre que hayan sido tratados con intención curativa y hayan estado libres de enfermedad durante > 3 años.

comorbilidades

Para la cohorte 1: (elegible para bevacizumab)

• Sin antecedentes de hemoptisis macroscópica (definida como sangre roja brillante de media cucharadita o más) dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción.
• Ninguna de las siguientes condiciones dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción: infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o enfermedad vascular periférica sintomática.
• Sin antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la inscripción.
• Ninguna herida grave que no cicatriza, úlcera o fractura ósea.
• Los pacientes no deben tener angina inestable o clasificación NYHA de insuficiencia cardíaca congestiva de Grado ≥ 2.
• Sin antecedentes de enfermedad vascular significativa (p. ej., aneurisma aórtico).
• Sin anticoagulantes de dosis completa o agentes trombolíticos actuales o recientes (dentro de los 28 días posteriores a la inscripción).

Para la cohorte 2 (bevacizumab no elegible):

• Ninguna de las siguientes condiciones dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción: infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o enfermedad vascular periférica sintomática.
• Los pacientes no deben tener angina inestable o clasificación NYHA de insuficiencia cardíaca congestiva de Grado ≥ 2.
• Sin antecedentes de enfermedad vascular significativa (p. ej., aneurisma aórtico).

Para TODOS (Cohorte 1 y Cohorte 2):

• Los pacientes no deben tener psoriasis o porfiria.
• No se conoce hipersensibilidad al compuesto de 4-aminoquinolina.
• Los pacientes no deben tener una deficiencia conocida o sospechada de G-6P.
• No conoce diátesis hemorrágica ni coagulopatía.
• No se conocen patologías gastrointestinales que interfieran con la biodisponibilidad del fármaco.
• Sin neuropatía periférica o sensorial > Grado 1 al ingreso al estudio.
• No se conoce hipersensibilidad previa al carboplatino, paclitaxel, bevacizumab o hidroxicloroquina o cualquiera de sus componentes.
• Sin infección en curso o activa al ingreso al estudio.
• Los pacientes no deben estar recibiendo tratamiento para la artritis reumatoide o el lupus eritematoso sistémico.
• Los pacientes no deben tener VIH ni estar tomando terapia HAART.
• Los pacientes no deben tener antecedentes de ninguna condición (social o médica) que, en opinión del Investigador, pueda interferir con el cumplimiento del protocolo por parte del paciente o representar un riesgo adicional o inaceptable para el paciente.
• Las mujeres NO deben estar embarazadas o amamantando.
• No debe estar tomando hidroxicloroquina para el tratamiento o profilaxis de la malaria.