Модуляция аутофагии у пациентов с распространенным/рецидивирующим немелкоклеточным раком легкого - Фаза II

Критерии включения:

• Подписано информированное согласие для конкретного протокола.
• 18 лет и старше.
• Статус производительности ECOG 0 или 1.

Критерии рака:

• Гистологически или цитологически подтвержденный немелкоклеточный рак легкого. Смешанные опухоли классифицируют по преобладающему типу клеток, за исключением случаев, когда присутствуют мелкие клеточные элементы, и в этом случае пациент не подходит для исследования. Цитологические или гистологические элементы могут быть установлены в аспирате или биоптате метастатической опухоли. Одного цитологического исследования мокроты недостаточно.
• Продвинутая стадия НМРЛ (стадия IVa ((злокачественный плевральный выпот (в настоящее время классифицируется как стадия IVa по самой последней системе стадирования), или стадия IV, или рецидив заболевания)).
• Измеримое заболевание в соответствии с критериями RECIST.
• Пациенты с метастазами в ЦНС должны иметь стабильное заболевание, подтвержденное отсутствием лечения (хирургическое вмешательство или лучевая терапия всего мозга) в течение как минимум 2 недель, предпочтительно четыре (4) недели. Для тех пациентов, которым проводится стереотаксическая лучевая терапия поражения головного мозга, отсрочка начала терапии не требуется. В течение 35 дней после зачисления необходимо провести КТ головного мозга с контрастным усилением или МРТ головного мозга. Пациенты с метастазами в головной мозг, которые подходят для лечения по протоколу, будут включены в когорту 2 (не подходящие для лечения бевацизумабом).
• Допускается предварительное облучение других участков, кроме головного мозга, если оно было завершено не менее чем за 2 недели до лечения и при условии, что все связанные с облучением токсические эффекты уменьшились до ≤ степени 1. Стереотаксическое облучение любого участка исключает необходимость периода ожидания.

Требования к лаборатории

- Адекватная функция органов, о чем свидетельствуют ВСЕ следующие признаки:

• абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мм³
• количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм³
• гемоглобин ≥ 9 г/дл
• общий билирубин ≤ 1,5 х ВГН; если у пациента болезнь Жильбера, то у него должна быть изолированная гипербилирубинемия (напр. отсутствие других нарушений функции печени) с максимальным билирубином ≤ 2 X ВГН учреждения.
• АСТ и АЛТ ≤ 2,5 x ВГН при отсутствии метастазов в печени; АСТ и АЛТ ≤ 5 x ULN при наличии метастазов в печени
• щелочная фосфатаза ≤ 2,5 x ВГН
• креатинин ≤ 1,5 X ВГН учреждения или расчетный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта.

Сопутствующие заболевания для когорты 1: (бевацизумаб подходит)

• Для пациентов, перенесших обширную хирургическую процедуру, открытую биопсию или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до включения в исследование или предвидящих необходимость в этом во время активного лечения, могут участвовать и получать бевацизумаб в начале второго или третьего цикла в качестве они будут под стандартным уходом. Размещение устройства для сосудистого доступа не считается серьезной операцией, но разрез должен зажить до начала лечения.
• У пациентов должно быть систолическое АД ≤ 150 мм рт. ст. и диастолическое АД ≤ 100 мм рт. ст. (для достижения этих целей допускается применение антигипертензивных препаратов).

• Адекватная функция органов

  • МНО ≤ 1,5 и АЧТВ ЛНЛ.
  • Соотношение креатинина белка в моче (UPC) < 1,0 или соотношение белка в моче за 24 часа < 1000 мг

Соотношение UPC в разовой моче является оценкой экскреции белка с мочой. Соотношение UPC, равное 1, примерно эквивалентно 24-часовому содержанию белка в моче в 1 г. Чтобы получить коэффициент UPC:

• Получите не менее 4 мл случайного образца мочи
• Определить концентрацию белка и креатинина
• Рассчитайте UPC, используя одну из следующих формул [белок в моче]/[креатинин в моче] – если оба значения представлены в мг/дл [(белок в моче) x 0,088]/[креатинин в моче] – если креатинин в моче представлен в ммоль/ л

Для ВСЕХ (группа 1 и группа 2):

• Женщины должны:

  • иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до включения в исследование, если она является женщиной детородного возраста, ИЛИ
  • Быть в постменопаузе не менее одного года, ИЛИ
  • Быть хирургически стерильным
• Пациенты, способные к деторождению или отцовству, должны быть готовы использовать приемлемый метод контроля над рождаемостью до включения в исследование и на протяжении всего исследования. Приемлемые методы контрацепции включают гормональные, барьерные методы, внутриматочную спираль, перевязку маточных труб/вазэктомию или воздержание.

Критерий исключения:

Критерии рака:

• Отсутствие предшествующей цитотоксической химиотерапии или таргетной терапии в запущенных или метастатических условиях. Послеоперационная адъювантная терапия ранее резецированного НМРЛ разрешена, если последняя доза была введена более чем за 1 год до включения в исследование и имеются текущие доказательства прогрессирования заболевания.
• Нет активного злокачественного новообразования, кроме НМРЛ. Пациенты с базальноклеточной или плоскоклеточной карциномой кожи или карциномой in situ шейки матки, протоковой или лобулярной карциномой in situ в течение последних 3 лет в анамнезе должны лечиться с лечебной целью. Пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе имеют право на участие при условии, что они лечились с лечебной целью и не болели более 3 лет.

сопутствующие заболевания

Для когорты 1: (бевацизумаб подходит)

• Отсутствие в анамнезе грубого кровохарканья (определяемого как ярко-красная кровь полчайной ложки или более) в течение 3 месяцев до зачисления.
• Ни одно из следующих состояний в течение 6 месяцев до включения: инфаркт миокарда, инсульт или симптоматическое заболевание периферических сосудов.
• Отсутствие в анамнезе абдоминального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 6 месяцев до включения в исследование.
• Нет серьезных незаживающих ран, язв или переломов костей.
• Пациенты не должны иметь нестабильную стенокардию или застойную сердечную недостаточность по классификации NYHA степени ≥ 2.
• Отсутствие в анамнезе значительного сосудистого заболевания (например, аневризмы аорты).
• Отсутствие текущих или недавних (в течение 28 дней после зачисления) полных доз антикоагулянтов или тромболитиков.

Для когорты 2 (бевацизумаб неприемлем):

• Ни одно из следующих состояний в течение 6 месяцев до включения: инфаркт миокарда, инсульт или симптоматическое заболевание периферических сосудов.
• Пациенты не должны иметь нестабильную стенокардию или застойную сердечную недостаточность по классификации NYHA степени ≥ 2.
• Отсутствие в анамнезе значительного сосудистого заболевания (например, аневризмы аорты).

Для ВСЕХ (группа 1 и группа 2):

• У пациентов не должно быть псориаза или порфирии.
• Гиперчувствительность к 4-аминохинолиновому соединению неизвестна.
• Пациенты не должны знать или подозревать дефицит G-6P.
• Кровянистого диатеза или коагулопатии не известно.
• Патологии желудочно-кишечного тракта, которые могут повлиять на биодоступность препарата, отсутствуют.
• Отсутствие периферической или сенсорной невропатии > 1 степени на момент включения в исследование.
• Ранее не сообщалось о повышенной чувствительности к карбоплатину, паклитакселу, бевацизумабу или гидроксихлорохину или любому из их компонентов.
• Отсутствие продолжающейся или активной инфекции на момент начала исследования.
• Пациенты не должны получать лечение от ревматоидного артрита или системной красной волчанки.
• Пациенты не должны иметь ВИЧ или принимать ВААРТ.
• У пациентов не должно быть в анамнезе каких-либо состояний (социальных или медицинских), которые, по мнению исследователя, могут помешать соблюдению пациентом протокола или представлять дополнительный или неприемлемый риск для пациента.
• Женщины НЕ должны быть беременными или кормящими грудью.
• Не следует принимать гидроксихлорохин для лечения или профилактики малярии.