Modulering av autofagi hos pasienter med avansert/residiverende ikke-småcellet lungekreft - Fase II

Inklusjonskriterier:

• Signert et protokollspesifikt informert samtykke.
• 18 år eller eldre.
• ECOG-ytelsesstatus 0 eller 1.

Kreftkriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekreftet ikke-småcellet lungekreft. Blandede svulster vil bli kategorisert etter den dominerende celletypen med mindre småcelleelementer er tilstede, i så fall er pasienten ikke kvalifisert. Cytologiske eller histologiske elementer kan etableres på metastatisk tumoraspirat eller biopsi. Sputumcytologi alene er ikke tilstrekkelig.
• Avansert stadium NSCLC (stadium IVa ((malign pleural effusjon (er nå iscenesatt som stadium IVa av det siste stadiesystemet), eller stadium IV, eller tilbakevendende sykdom)).
• Målbar sykdom i henhold til RECIST kriterier.
• Pasienter med CNS-metastaser må ha stabil sykdom dokumentert ved å være utenfor behandling (kirurgi eller helhjerne-strålebehandling) i minst 2 uker, og fire (4) uker foretrekkes. Ingen forsinkelse i starten av behandlingen er nødvendig for de pasientene som gjennomgår stereotaktisk RT til hjernelesjonen(e). En kontrastforsterket hjerne-CT eller hjerne-MR er nødvendig innen 35 dager etter påmelding. Pasienter med hjernemetastaser som kvalifiserer for protokollbehandling vil bli inkludert i kohort 2 (ikke kvalifisert for behandling med Bevacizumab).
• Forutgående stråling til andre steder enn hjernen er tillatt, hvis den fullføres minst 2 uker før behandling og forutsatt at alle strålingsrelaterte toksisiteter har forsvunnet til ≤ grad 1. Stereotaktisk bestråling til ethvert sted utelukker behovet for en venteperiode.

Laboratoriekrav

- Tilstrekkelig organfunksjon, som fremgår av ALT følgende:

• absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mm³
• antall blodplater ≥ 100 000/mm³
• hemoglobin ≥ 9 g/dL
• total bilirubin ≤ 1,5 x ULN; hvis pasienten har Gilberts sykdom, må pasienten ha isolert hyperbilirubinemi (f. ingen annen unormal leverfunksjonsprøve), med maksimal bilirubin ≤ 2 X institusjonell ULN.
• ASAT og ALAT ≤ 2,5 x ULN i fravær av levermetastaser; ASAT og ALAT ≤ 5 x ULN i nærvær av levermetastaser
• alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN
• kreatinin ≤ 1,5 X institusjonell ULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 60 ml/min som estimert ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen.

Komorbiditeter for kohort 1: (Bevacizumab kvalifisert)

• For pasienter som har hatt en større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før innmelding, eller som forventer behovet for slikt mens de er i aktiv behandling, kan delta og motta Bevacizumab ved starten av andre eller tredje syklus som de ville under standard omsorg. Plassering av vaskulær tilgangsanordning regnes ikke som større operasjon, men snittet må ha grodd før behandlingsstart.
• Pasienter må ha et systolisk blodtrykk ≤ 150 mm Hg og diastolisk blodtrykk ≤ 100 mm Hg (bruk av antihypertensive medisiner for å nå disse målene er tillatt).

• Tilstrekkelig organfunksjon

  • INR ≤ 1,5 og aPTT WNL.
  • Urinprotein Kreatinin (UPC) ratio < 1,0 eller 24 timers urin protein ratio < 1000 mg

UPC-forholdet mellom punkturin er et estimat av 24-urinproteinutskillelsen. Et UPC-forhold på 1 tilsvarer omtrent et 24-timers urinprotein på 1 g. For å oppnå et UPC-forhold:

• Skaff minst 4 ml av en tilfeldig urinprøve
• Bestem protein- og kreatininkonsentrasjon
• Beregn UPC ved å bruke en av følgende formler [urinprotein]/[urinkreatinin] - hvis begge verdiene er rapportert i mg/dL [(urinprotein) x 0,088]/[urinkreatinin] - hvis urinkreatinin er rapportert i mmol/ L

For ALLE (Kohort 1 og Kohort 2):

• Kvinner må:

  • Ta en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 7 dager før studiestart hvis hun er en kvinne i fertil alder, ELLER
  • Være minst ett år post-menopausal, ELLER
  • Vær kirurgisk steril
• Pasienter som kan føde eller bli far til barn, må være villige til å bruke en akseptabel prevensjonsmetode før studiestart og under studiens varighet. Akseptable prevensjonsmetoder inkluderer hormonelle, barrieremetoder, intrauterin enhet, tubal ligering/vasektomi eller abstinens.

Ekskluderingskriterier:

Kreftkriterier:

• Ingen tidligere cytotoksisk kjemoterapi eller målrettet terapi i avansert eller metastatisk setting. Postoperativ adjuvant terapi for tidligere resekert NSCLC er tillatt så lenge siste dose ble gitt mer enn 1 år før studiestart, og det er nåværende bevis på sykdomsprogresjon.
• Ingen aktiv malignitet annet enn NSCLC. Pasienter med en historie med basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ i livmorhalsen, eller duktalt eller lobulært karsinom in situ i brystet i løpet av de siste 3 årene må ha blitt behandlet med kurativ hensikt. Pasienter med tidligere malignitet er kvalifisert forutsatt at de ble behandlet med kurativ hensikt og har vært fri for sykdom i > 3 år.

Komorbiditeter

For kohort 1: (Bevacizumab kvalifisert)

• Ingen historie med grov hemoptyse (definert som knallrødt blod på en halv teskje eller mer) innen 3 måneder før registrering.
• Ingen av følgende tilstander innen 6 måneder før innmelding: hjerteinfarkt, hjerneslag eller symptomatisk perifer vaskulær sykdom.
• Ingen historie med abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før registrering.
• Ingen alvorlig ikke-helende sår, sår eller benbrudd.
• Pasienter må ikke ha ustabil angina eller NYHA-klassifisering av kongestiv hjertesvikt av grad ≥ 2.
• Ingen historie med signifikant vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme).
• Ingen nåværende eller nylig (innen 28 dager etter registrering) fulldose antikoagulantia eller trombolytiske midler.

For kohort 2 (bevacizumab ikke kvalifisert):

• Ingen av følgende tilstander innen 6 måneder før innmelding: hjerteinfarkt, hjerneslag eller symptomatisk perifer vaskulær sykdom.
• Pasienter må ikke ha ustabil angina eller NYHA-klassifisering av kongestiv hjertesvikt av grad ≥ 2.
• Ingen historie med signifikant vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme).

For ALLE (Kohort 1 og Kohort 2):

• Pasienter må ikke ha psoriasis eller porfyri.
• Ingen kjent overfølsomhet overfor 4-aminokinolinforbindelse.
• Pasienter må ikke ha kjent eller mistenkt G-6P-mangel.
• Ingen kjenner til blødningsdiatese eller koagulopati.
• Ingen kjent GI-patologi som ville forstyrre legemiddelets biotilgjengelighet.
• Ingen perifer eller sensorisk nevropati > Grad 1 ved studiestart.
• Ingen kjent tidligere overfølsomhet overfor karboplatin, paklitaksel, bevacizumab eller hydroksyklorokin eller noen av deres komponenter.
• Ingen pågående eller aktiv infeksjon ved studiestart.
• Pasienter må ikke få behandling for revmatoid artritt eller systemisk lupus erythematosus.
• Pasienter må ikke ha HIV eller ta HAART-behandling.
• Pasienter må ikke ha en historie med noen tilstand (sosial eller medisinsk) som, etter etterforskerens mening, kan forstyrre pasientens etterlevelse av protokollen eller utgjøre ytterligere eller uakseptabel risiko for pasienten.
• Kvinner må IKKE være gravide eller ammende.
• Må ikke ta hydroksyklorokin for behandling eller profylakse av malaria.