Modulering av autofagi hos patienter med avancerad/återkommande icke-småcellig lungcancer - Fas II

Inklusionskriterier:

• Undertecknade ett protokollspecifikt informerat samtycke.
• 18 år eller äldre.
• ECOG-prestandastatus 0 eller 1.

Cancerkriterier:

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad icke-småcellig lungcancer. Blandade tumörer kommer att kategoriseras efter den dominerande celltypen såvida inte småcellselement är närvarande, i vilket fall patienten inte är berättigad. Cytologiska eller histologiska element kan etableras på metastatisk tumöraspirat eller biopsi. Enbart sputumcytologi är inte tillräckligt.
• Avancerat stadium NSCLC (stadium IVa ((malignt pleurautgjutning (är nu iscensatt som stadium IVa av det senaste stadiesystemet), eller stadium IV, eller återkommande sjukdom)).
• Mätbar sjukdom enligt RECIST-kriterier.
• Patienter med CNS-metastaser måste ha stabil sjukdom dokumenterad genom att vara borta från behandling (kirurgi eller strålbehandling från hela hjärnan) i minst 2 veckor, och fyra (4) veckor är att föredra. Ingen fördröjning av behandlingens början krävs för de patienter som genomgår stereotaktisk RT till hjärnskadorna. En kontrastförstärkt hjärn-CT eller hjärn-MRT krävs inom 35 dagar efter inskrivningen. Patienter med hjärnmetastaser som kvalificerar sig för protokollbehandling kommer att inkluderas i kohort 2 (ej kvalificerade för behandling med Bevacizumab).
• Tidigare strålning till andra ställen än hjärnan är tillåten, om den genomförs minst 2 veckor före behandling och förutsatt att alla strålningsrelaterade toxiciteter har lösts till ≤ Grad 1. Stereotaktisk bestrålning till alla ställen utesluter behovet av en vänteperiod.

Laboratoriekrav

- Tillräcklig organfunktion, vilket framgår av ALLT följande:

• absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500/mm³
• trombocytantal ≥ 100 000/mm³
• hemoglobin ≥ 9 g/dL
• totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN; om patienten har Gilberts sjukdom måste patienten ha isolerad hyperbilirubinemi (t. inga andra onormala leverfunktionstest), med maximalt bilirubin ≤ 2 X institutionell ULN.
• ASAT och ALAT ≤ 2,5 x ULN i frånvaro av levermetastaser; ASAT och ALAT ≤ 5 x ULN i närvaro av levermetastaser
• alkaliskt fosfatas ≤ 2,5 x ULN
• kreatinin ≤ 1,5 X institutionell ULN eller beräknat kreatininclearance ≥ 60 ml/min beräknat med Cockcroft-Gaults formel.

Samsjukligheter för kohort 1: (Bevacizumab kvalificerad)

• För patienter som har genomgått ett större kirurgiskt ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före inskrivningen, eller som förutser behovet av sådana under aktiv behandling, kan delta och få Bevacizumab i början av den andra eller tredje cykeln som de skulle under standardvård. Placering av vaskulär åtkomstanordning anses inte vara större operation, men snittet måste ha läkt innan behandlingen påbörjas.
• Patienter måste ha ett systoliskt blodtryck ≤ 150 mm Hg och diastoliskt blodtryck ≤ 100 mm Hg (användning av blodtryckssänkande mediciner för att uppnå dessa mål är tillåten).

• Tillräcklig organfunktion

  • INR ≤ 1,5 och aPTT WNL.
  • Urinprotein Kreatinin (UPC) förhållande < 1,0 eller 24 timmars urinproteinförhållande < 1000 mg

UPC-förhållandet för punkturin är en uppskattning av proteinutsöndringen i 24 urin. Ett UPC-förhållande på 1 motsvarar ungefär ett 24-timmars urinprotein på 1 g. För att få ett UPC-förhållande:

• Skaffa minst 4 ml av ett slumpmässigt urinprov
• Bestäm protein- och kreatininkoncentrationen
• Beräkna UPC med en av följande formler [urinprotein]/[urinkreatinin] - om båda värdena anges i mg/dL [(urinprotein) x 0,088]/[urinkreatinin] - om urinkreatinin rapporteras i mmol/ L

För ALLA (Kohort 1 och Kohort 2):

• Kvinnor måste:

  • Ta ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 7 dagar före studiestart om hon är en fertil kvinna, ELLER
  • Var minst ett år efter klimakteriet, ELLER
  • Var kirurgiskt steril
• Patienter i fertil eller barnfaderpotential måste vara villiga att använda en acceptabel preventivmetod innan studiestart och under studiens varaktighet. Acceptabla preventivmetoder inkluderar hormonella metoder, barriärmetoder, intrauterin anordning, tubal ligering/vasektomi eller abstinens.

Exklusions kriterier:

Cancerkriterier:

• Ingen tidigare cytotoxisk kemoterapi eller riktad terapi i avancerad eller metastaserad miljö. Postoperativ adjuvant terapi för tidigare resekerad NSCLC är tillåten så länge som den sista dosen gavs mer än 1 år innan studiestart, och det finns aktuella tecken på sjukdomsprogression.
• Ingen aktiv malignitet förutom NSCLC. Patienter med en historia av basalcells- eller skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ i livmoderhalsen, eller duktalt eller lobulärt karcinom in situ i bröstet under de senaste 3 åren måste ha behandlats med kurativ avsikt. Patienter med tidigare malignitet i anamnesen är kvalificerade förutsatt att de behandlats med kurativ avsikt och har varit fria från sjukdomar i > 3 år.

Samsjukligheter

För Kohort 1: (Bevacizumab kvalificerad)

• Ingen historia av grov hemoptys (definierad som ljusrött blod på en halv tesked eller mer) inom 3 månader före inskrivningen.
• Inget av följande tillstånd inom 6 månader före inskrivning: hjärtinfarkt, stroke eller symtomatisk perifer kärlsjukdom.
• Ingen historia av bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 6 månader före inskrivning.
• Inga allvarliga icke-läkande sår, sår eller benfraktur.
• Patienter får inte ha instabil angina eller NYHA-klassificering av kronisk hjärtsvikt av grad ≥ 2.
• Ingen historia av signifikant vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm).
• Inga aktuella eller nyligen (inom 28 dagar efter inskrivning) fulldos antikoagulantia eller trombolytiska medel.

För kohort 2 (bevacizumab ej kvalificerad):

• Inget av följande tillstånd inom 6 månader före inskrivning: hjärtinfarkt, stroke eller symtomatisk perifer kärlsjukdom.
• Patienter får inte ha instabil angina eller NYHA-klassificering av kronisk hjärtsvikt av grad ≥ 2.
• Ingen historia av signifikant vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm).

För ALLA (Kohort 1 och Kohort 2):

• Patienter får inte ha psoriasis eller porfyri.
• Ingen känd överkänslighet mot 4-aminokinolinförening.
• Patienter får inte ha känd eller misstänkt G-6P-brist.
• Ingen vet blödande diates eller koagulopati.
• Ingen känd GI-patologi som skulle störa läkemedels biotillgänglighet.
• Ingen perifer eller sensorisk neuropati > Betyg 1 vid studiestart.
• Ingen känd tidigare överkänslighet mot karboplatin, paklitaxel, bevacizumab eller hydroxiklorokin eller någon av deras komponenter.
• Ingen pågående eller aktiv infektion vid studiestart.
• Patienter får inte behandlas för reumatoid artrit eller systemisk lupus erythematosus.
• Patienter får inte ha HIV eller ta HAART-behandling.
• Patienter får inte ha en historia av något tillstånd (socialt eller medicinskt) som, enligt utredarens åsikt, kan störa patientens efterlevnad av protokollet eller utgöra ytterligare eller oacceptabel risk för patienten.
• Kvinnor får INTE vara gravida eller amma.
• Får inte ta hydroxiklorokin för behandling eller profylax av malaria.