Modulace autofagie u pacientů s pokročilým/recidivujícím nemalobuněčným karcinomem plic - fáze II

Kritéria pro zařazení:

• Podepsal informovaný souhlas specifický pro daný protokol.
• 18 let nebo starší.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.

Kritéria rakoviny:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený nemalobuněčný karcinom plic. Smíšené nádory budou kategorizovány podle převládajícího buněčného typu, pokud nejsou přítomny malobuněčné elementy, v takovém případě je pacient nezpůsobilý. Cytologické nebo histologické elementy lze stanovit na metastatickém nádoru aspirátu nebo biopsii. Samotná cytologie sputa nestačí.
• Pokročilé stadium NSCLC (stadium IVa ((maligní pleurální výpotek (nyní je nejnovějším stagingovým systémem klasifikován jako stadium IVa), nebo stadium IV nebo recidivující onemocnění)).
• Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST.
• Požaduje se, aby pacient s metastázami do CNS měl stabilní onemocnění dokumentované tím, že je mimo léčbu (chirurgii nebo radioterapii celého mozku) po dobu alespoň 2 týdnů, preferovány jsou čtyři (4) týdny. U pacientů, kteří podstoupí stereotaktickou RT mozkové léze (lézí), není vyžadováno žádné oddálení zahájení terapie. Kontrastní CT mozku nebo MRI mozku je nutné do 35 dnů od zařazení. Pacienti s mozkovými metastázami, kteří splňují podmínky pro protokolární terapii, budou zařazeni do kohorty 2 (nevhodní pro léčbu bevacizumabem).
• Předchozí ozařování do jiných míst než do mozku je povoleno, je-li dokončeno alespoň 2 týdny před léčbou a za předpokladu, že všechny toxicity související s radiací vymizely na ≤ 1. stupeň. Stereotaktické ozařování jakéhokoli místa vylučuje potřebu čekací doby.

Laboratorní požadavky

- Přiměřená funkce orgánů, o čemž svědčí VŠECHNY následující:

• absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/mm³
• počet krevních destiček ≥ 100 000/mm³
• hemoglobin ≥ 9 g/dl
• celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN; pokud má pacient Gilbertovu chorobu, musí mít izolovanou hyperbilirubinémii (např. žádné jiné abnormality jaterních testů), s maximálním bilirubinem ≤ 2 x institucionální ULN.
• AST a ALT ≤ 2,5 x ULN v nepřítomnosti jaterních metastáz; AST a ALT ≤ 5 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz
• alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN
• kreatinin ≤ 1,5 násobek ústavní ULN nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min, jak je odhadnuto pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce.

Komorbidity pro kohortu 1: (vhodné pro bevacizumab)

• Pacienti, kteří prodělali velký chirurgický zákrok, otevřenou biopsii nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zařazením, nebo očekávají potřebu takového zákroku během aktivní léčby, se mohou zúčastnit a dostat Bevacizumab na začátku druhého nebo třetího cyklu jako budou pod standardní péčí. Umístění zařízení pro cévní vstup se nepovažuje za velký chirurgický zákrok, ale před zahájením léčby musí být řez zhojen.
• Pacienti musí mít systolický krevní tlak ≤ 150 mm Hg a diastolický krevní tlak ≤ 100 mm Hg (použití antihypertenzních léků k dosažení těchto cílů je povoleno).

• Přiměřená funkce orgánů

  • INR ≤ 1,5 a aPTT WNL.
  • Protein v moči Poměr kreatininu (UPC) < 1,0 nebo poměr bílkovin v moči < 1000 mg za 24 hodin

Poměr UPC bodové moči je odhadem vylučování bílkovin močí. Poměr UPC 1 je zhruba ekvivalentní 24hodinové bílkovině v moči 1 g. Chcete-li získat poměr UPC:

• Odeberte alespoň 4 ml náhodného vzorku moči
• Stanovte koncentraci bílkovin a kreatininu
• Vypočítejte UPC pomocí jednoho z následujících vzorců [protein v moči]/[kreatinin v moči] – pokud jsou obě hodnoty uváděny v mg/dl [(protein v moči) x 0,088]/[kreatinin v moči] – pokud je kreatinin v moči uváděn v mmol/ L

Pro VŠECHNY (Kohorta 1 a kohorta 2):

• Ženy musí:

  • mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů před vstupem do studie, pokud je žena ve fertilním věku, NEBO
  • Být alespoň jeden rok po menopauze, NEBO
  • Buďte chirurgicky sterilní
• Pacienti ve fertilním věku nebo v potenciálu být otcem dítěte musí být ochotni používat přijatelnou metodu antikoncepce před vstupem do studie a po dobu trvání studie. Mezi přijatelné metody antikoncepce patří hormonální, bariérové ​​metody, nitroděložní tělísko, podvázání vejcovodů/vasektomie nebo abstinence.

Kritéria vyloučení:

Kritéria rakoviny:

• Žádná předchozí cytotoxická chemoterapie nebo cílená terapie u pokročilého nebo metastatického stavu. Pooperační adjuvantní terapie u dříve resekovaného NSCLC je povolena, pokud byla poslední dávka podána déle než 1 rok před vstupem do studie a v současnosti existují důkazy o progresi onemocnění.
• Žádná jiná aktivní malignita než NSCLC. Pacientky s anamnézou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku nebo duktálního nebo lobulárního karcinomu prsu in situ během posledních 3 let musí být léčeny s kurativním záměrem. Pacienti s předchozí malignitou v anamnéze jsou vhodní za předpokladu, že byli léčeni s kurativním záměrem a byli bez onemocnění déle než 3 roky.

Komorbidity

Pro kohortu 1: (vhodné pro bevacizumab)

• Bez anamnézy hrubé hemoptýzy (definované jako jasně červená krev z půl čajové lžičky nebo více) během 3 měsíců před zařazením.
• Žádný z následujících stavů během 6 měsíců před zařazením do studie: infarkt myokardu, mrtvice nebo symptomatické onemocnění periferních cév.
• Žádná anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během 6 měsíců před zařazením do studie.
• Žádná vážná nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
• Pacienti nesmí mít nestabilní anginu pectoris nebo NYHA klasifikaci městnavého srdečního selhání stupně ≥ 2.
• Žádná anamnéza významného vaskulárního onemocnění (např. aneuryzma aorty).
• Žádné současné nebo nedávné (do 28 dnů od zařazení) plné dávky antikoagulancií nebo trombolytických látek.

Pro kohortu 2 (nevhodný bevacizumab):

• Žádný z následujících stavů během 6 měsíců před zařazením do studie: infarkt myokardu, mrtvice nebo symptomatické onemocnění periferních cév.
• Pacienti nesmí mít nestabilní anginu pectoris nebo NYHA klasifikaci městnavého srdečního selhání stupně ≥ 2.
• Žádná anamnéza významného vaskulárního onemocnění (např. aneuryzma aorty).

Pro VŠECHNY (Kohorta 1 a kohorta 2):

• Pacienti nesmí mít psoriázu nebo porfyrii.
• Není známa přecitlivělost na 4-aminochinolinovou sloučeninu.
• Pacienti nesmí mít známou nebo suspektní nedostatečnost G-6P.
• Není známa krvácivá diatéza nebo koagulopatie.
• Žádná známá GI patologie, která by interferovala s biologickou dostupností léčiva.
• Žádná periferní nebo senzorická neuropatie > 1. stupeň při vstupu do studie.
• Není známa předchozí přecitlivělost na karboplatinu, paklitaxel, bevacizumab nebo hydroxychlorochin nebo některou z jejich složek.
• Žádná probíhající nebo aktivní infekce při vstupu do studie.
• Pacienti nesmí být léčeni revmatoidní artritidou nebo systémovým lupus erythematodes.
• Pacienti nesmějí mít HIV nebo užívat léčbu HAART.
• Pacienti nesmějí mít v anamnéze žádný stav (sociální nebo zdravotní), který by podle názoru zkoušejícího mohl narušovat pacientovo dodržování protokolu nebo představovat pro pacienta další či nepřijatelné riziko.
• Ženy NESMÍ být těhotné nebo kojit.
• Nesmí užívat hydroxychlorochin k léčbě nebo profylaxi malárie.