Modulation af autofagi hos patienter med avanceret/tilbagevendende ikke-småcellet lungekræft - fase II

Inklusionskriterier:

• Underskrev et protokolspecifikt informeret samtykke.
• 18 år eller ældre.
• ECOG Performance Status 0 eller 1.

Kræftkriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet ikke-småcellet lungekræft. Blandede tumorer vil blive kategoriseret efter den dominerende celletype, medmindre der er små celleelementer til stede, i hvilket tilfælde patienten ikke er berettiget. Cytologiske eller histologiske elementer kan etableres på metastatisk tumoraspirat eller biopsi. Sputumcytologi alene er ikke tilstrækkelig.
• Avanceret stadium NSCLC (stadie IVa ((malign pleural effusion (er nu iscenesat som stadium IVa af det seneste stadiesystem), eller stadium IV eller tilbagevendende sygdom)).
• Målbar sygdom i henhold til RECIST kriterier.
• Patienter med CNS-metastaser skal have stabil sygdom dokumenteret ved at være ude af behandling (kirurgi eller helhjerne-strålebehandling) i mindst 2 uger, og fire (4) uger foretrækkes. Ingen forsinkelse i starten af ​​behandlingen er påkrævet for de patienter, som gennemgår stereotaktisk RT til hjernelæsioner. En kontrastforstærket hjerne-CT eller hjerne-MR er påkrævet inden for 35 dage efter tilmelding. Patienter med hjernemetastaser, som kvalificerer sig til protokolbehandling, vil blive inkluderet i kohorte 2 (ikke kvalificeret til behandling med Bevacizumab).
• Forudgående stråling til andre steder end hjernen er tilladt, hvis den er afsluttet mindst 2 uger før behandling, og forudsat at alle strålingsrelaterede toksiciteter er forsvundet til ≤ grad 1. Stereotaktisk bestråling til ethvert sted udelukker behovet for en venteperiode.

Laboratoriekrav

- Tilstrækkelig organfunktion, som det fremgår af ALT følgende:

• absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/mm³
• blodpladetal ≥ 100.000/mm³
• hæmoglobin ≥ 9 g/dL
• total bilirubin ≤ 1,5 x ULN; hvis patienten har Gilberts sygdom, skal patienten have isoleret hyperbilirubinæmi (f. ingen anden unormal leverfunktionstest), med maksimal bilirubin ≤ 2 X institutionel ULN.
• ASAT og ALAT ≤ 2,5 x ULN i fravær af levermetastaser; ASAT og ALAT ≤ 5 x ULN i nærvær af levermetastaser
• alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN
• kreatinin ≤ 1,5 X institutionel ULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 60 ml/min som estimeret ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen.

Komorbiditeter for kohorte 1: (Bevacizumab kvalificeret)

• For patienter, der har haft et større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før indskrivning, eller som forudser behovet herfor under aktiv behandling, kan deltage og modtage Bevacizumab i starten af ​​anden eller tredje cyklus som de ville under standard pleje. Placering af vaskulær adgangsanordning betragtes ikke som større operation, men snittet skal være helet før påbegyndelse af behandlingen.
• Patienter skal have et systolisk blodtryk ≤ 150 mm Hg og diastolisk blodtryk ≤ 100 mm Hg (brug af antihypertensiv medicin for at nå disse mål er tilladt).

• Tilstrækkelig organfunktion

  • INR ≤ 1,5 og aPTT WNL.
  • Urin Protein Kreatinin (UPC) ratio < 1,0 eller 24 timers urin protein ratio < 1000 mg

UPC-forholdet mellem pleturin er et estimat af 24-urinproteinudskillelsen. Et UPC-forhold på 1 svarer nogenlunde til et 24-timers urinprotein på 1 g. For at opnå et UPC-forhold:

• Få mindst 4 ml af en tilfældig urinprøve
• Bestem protein- og kreatininkoncentrationen
• Beregn UPC ved hjælp af en af ​​følgende formler [urinprotein]/[urinkreatinin] - hvis begge værdier er rapporteret i mg/dL [(urinprotein) x 0,088]/[urinkreatinin] - hvis urinkreatinin er rapporteret i mmol/ L

For ALLE (kohorte 1 og kohorte 2):

• Kvinder skal:

  • Få en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 7 dage før studiestart, hvis hun er en kvinde i den fødedygtige alder, ELLER
  • Være mindst et år post-menopausal, ELLER
  • Vær kirurgisk steril
• Patienter i den fødedygtige eller fødedygtige alder skal være villige til at bruge en acceptabel præventionsmetode før studiestart og i hele undersøgelsens varighed. Acceptable metoder til prævention omfatter hormonelle, barrieremetoder, intrauterin anordning, tubal ligering/vasektomi eller abstinens.

Ekskluderingskriterier:

Kræftkriterier:

• Ingen forudgående cytotoksisk kemoterapi eller målrettet terapi i avanceret eller metastatisk indstilling. Postoperativ adjuverende terapi til tidligere resekeret NSCLC er tilladt, så længe den sidste dosis blev givet mere end 1 år før undersøgelsens start, og der er aktuelt bevis på sygdomsprogression.
• Ingen aktiv malignitet ud over NSCLC. Patienter med en anamnese med basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen eller duktalt eller lobulært karcinom in situ i brystet inden for de seneste 3 år skal være blevet behandlet med helbredende hensigter. Patienter med tidligere malignitet i anamnesen er kvalificerede, forudsat at de er blevet behandlet med helbredende hensigter og har været fri for sygdom i > 3 år.

Comorbiditeter

For kohorte 1: (Bevacizumab kvalificeret)

• Ingen historie med alvorlig hæmoptyse (defineret som lyserødt blod på en halv teskefuld eller mere) inden for 3 måneder før tilmelding.
• Ingen af ​​følgende tilstande inden for 6 måneder før indskrivning: myokardieinfarkt, slagtilfælde eller symptomatisk perifer vaskulær sygdom.
• Ingen anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før indskrivning.
• Ingen alvorlige ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud.
• Patienter må ikke have ustabil angina eller NYHA-klassificering af kongestiv hjerteinsufficiens af grad ≥ 2.
• Ingen historie med signifikant vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme).
• Ingen aktuelle eller nylige (inden for 28 dage efter tilmelding) fulddosis antikoagulantia eller trombolytiske midler.

For kohorte 2 (bevacizumab ikke kvalificeret):

• Ingen af ​​følgende tilstande inden for 6 måneder før indskrivning: myokardieinfarkt, slagtilfælde eller symptomatisk perifer vaskulær sygdom.
• Patienter må ikke have ustabil angina eller NYHA-klassificering af kongestiv hjerteinsufficiens af grad ≥ 2.
• Ingen historie med signifikant vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme).

For ALLE (kohorte 1 og kohorte 2):

• Patienter må ikke have psoriasis eller porfyri.
• Ingen kendt overfølsomhed over for 4-aminoquinolinforbindelse.
• Patienter må ikke have kendt eller mistænkt G-6P-mangel.
• Ingen kender blødende diatese eller koagulopati.
• Ingen kendt GI-patologi, der ville forstyrre lægemidlets biotilgængelighed.
• Ingen perifer eller sensorisk neuropati > Grad 1 ved studiestart.
• Ingen kendt tidligere overfølsomhed over for carboplatin, paclitaxel, bevacizumab eller hydroxychloroquin eller nogen af ​​deres komponenter.
• Ingen igangværende eller aktiv infektion ved studiestart.
• Patienter må ikke modtage behandling for reumatoid arthritis eller systemisk lupus erythematosus.
• Patienter må ikke have HIV eller tage HAART-behandling.
• Patienter må ikke have en historie med nogen tilstand (social eller medicinsk), der efter investigatorens mening kan forstyrre patientens overholdelse af protokollen eller udgøre yderligere eller uacceptabel risiko for patienten.
• Kvinder må IKKE være gravide eller amme.
• Må ikke tage hydroxychloroquin til behandling eller profylakse af malaria.