Modulation der Autophagie bei Patienten mit fortgeschrittenem/rezidivierendem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs – Phase II

Einschlusskriterien:

• Eine protokollspezifische Einverständniserklärung unterzeichnet.
• 18 Jahre oder älter.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1.

Krebskriterien:

• Histologisch oder zytologisch bestätigter nicht-kleinzelliger Lungenkrebs. Gemischte Tumoren werden nach dem vorherrschenden Zelltyp kategorisiert, es sei denn, es sind kleine Zellelemente vorhanden, in diesem Fall ist der Patient nicht geeignet. Zytologische oder histologische Elemente können bei einem metastasierten Tumoraspirat oder einer Biopsie festgestellt werden. Eine Sputumzytologie allein ist nicht ausreichend.
• NSCLC im fortgeschrittenen Stadium (Stadium IVa ((maligner Pleuraerguss (wird jetzt vom neuesten Staging-System als Stadium IVa eingestuft) oder Stadium IV oder rezidivierende Erkrankung)).
• Messbare Erkrankung nach RECIST-Kriterien.
• Patienten mit ZNS-Metastasen müssen eine stabile Krankheit haben, die dokumentiert ist, indem sie mindestens 2 Wochen lang keine Behandlung (Operation oder Ganzhirn-Strahlentherapie) erhalten haben, und vier (4) Wochen werden bevorzugt. Bei Patienten, die sich einer stereotaktischen Bestrahlung der Hirnläsion(en) unterziehen, ist keine Verzögerung des Therapiebeginns erforderlich. Innerhalb von 35 Tagen nach der Einschreibung ist ein kontrastverstärktes CT oder MRT des Gehirns erforderlich. Patienten mit Hirnmetastasen, die sich für eine Protokolltherapie qualifizieren, werden in Kohorte 2 aufgenommen (nicht geeignet für die Behandlung mit Bevacizumab).
• Eine vorherige Bestrahlung anderer Stellen als des Gehirns ist zulässig, wenn sie mindestens 2 Wochen vor der Behandlung abgeschlossen wurde und vorausgesetzt, dass alle strahlenbedingten Toxizitäten auf ≤ Grad 1 abgeklungen sind. Stereotaktische Bestrahlung an beliebigen Stellen schließt die Notwendigkeit einer Wartezeit aus.

Laboranforderungen

- Angemessene Organfunktion, nachgewiesen durch ALLE folgenden:

• absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/mm³
• Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm³
• Hämoglobin ≥ 9 g/dl
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN; Wenn der Patient Morbus Gilbert hat, muss der Patient eine isolierte Hyperbilirubinämie haben (z. keine andere Anomalie des Leberfunktionstests), mit maximalem Bilirubin ≤ 2 x institutioneller ULN.
• AST und ALT ≤ 2,5 x ULN ohne Lebermetastasen; AST und ALT ≤ 5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen
• alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN
• Kreatinin ≤ 1,5 x ULN der Einrichtung oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min, geschätzt nach der Cockcroft-Gault-Formel.

Komorbiditäten für Kohorte 1: (Bevacizumab geeignet)

• Patienten, die sich innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme einem größeren chirurgischen Eingriff, einer offenen Biopsie oder einer signifikanten traumatischen Verletzung unterzogen haben oder während der aktiven Behandlung die Notwendigkeit einer solchen erwarten, können teilnehmen und Bevacizumab zu Beginn des zweiten oder dritten Zyklus als erhalten sie würden unter Standardpflege. Das Einsetzen eines Gefäßzugangsgeräts wird nicht als größere Operation angesehen, aber die Inzision muss vor Beginn der Behandlung verheilt sein.
• Die Patienten müssen einen systolischen Blutdruck von ≤ 150 mm Hg und einen diastolischen Blutdruck von ≤ 100 mm Hg haben (die Verwendung von blutdrucksenkenden Medikamenten zur Erreichung dieser Ziele ist erlaubt).

• Ausreichende Organfunktion

  • INR ≤ 1,5 und aPTT WNL.
  • Urin-Protein-Kreatinin (UPC)-Verhältnis < 1,0 oder 24-Stunden-Urin-Protein-Verhältnis < 1000 mg

Das UPC-Verhältnis von Spot-Urin ist eine Schätzung der 24-Urin-Proteinausscheidung. Ein UPC-Verhältnis von 1 entspricht ungefähr einem 24-Stunden-Urin-Protein von 1 g. So erhalten Sie ein UPC-Verhältnis:

• Erhalten Sie mindestens 4 ml einer zufälligen Urinprobe
• Protein- und Kreatininkonzentration bestimmen
• Berechnen Sie den UPC mit einer der folgenden Formeln [Urinprotein]/[Urinkreatinin] – wenn beide Werte in mg/dL angegeben sind [(Urinprotein) x 0,088]/[Urinkreatinin] – wenn Urinkreatinin in mmol angegeben ist/ L

Für ALLE (Kohorte 1 und Kohorte 2):

• Frauen müssen:

  • Haben Sie innerhalb von 7 Tagen vor Studieneintritt einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest, wenn sie eine Frau im gebärfähigen Alter ist, ODER
  • Seien Sie mindestens ein Jahr nach der Menopause, ODER
  • Sei chirurgisch steril
• Patientinnen im gebärfähigen oder zeugungsfähigen Alter müssen bereit sein, vor Eintritt in die Studie und für die Dauer der Studie eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden. Zu den akzeptablen Verhütungsmethoden gehören hormonelle Verhütungsmethoden, Barrieremethoden, Intrauterinpessar, Tubenligatur/Vasektomie oder Abstinenz.

Ausschlusskriterien:

Krebskriterien:

• Keine vorherige zytotoxische Chemotherapie oder zielgerichtete Therapie im fortgeschrittenen oder metastasierten Setting. Eine postoperative adjuvante Therapie bei zuvor reseziertem NSCLC ist zulässig, solange die letzte Dosis mehr als 1 Jahr vor Studienbeginn verabreicht wurde und aktuelle Hinweise auf eine Krankheitsprogression vorliegen.
• Keine andere aktive Malignität als NSCLC. Patientinnen mit einer Vorgeschichte von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder duktalem oder lobulärem Carcinoma in situ der Brust innerhalb der letzten 3 Jahre müssen mit kurativer Absicht behandelt worden sein. Patienten mit einer Vorgeschichte von malignen Erkrankungen sind teilnahmeberechtigt, sofern sie mit kurativer Absicht behandelt wurden und seit > 3 Jahren krankheitsfrei sind.

Komorbiditäten

Für Kohorte 1: (Bevacizumab geeignet)

• Keine Vorgeschichte von grober Hämoptyse (definiert als hellrotes Blut von einem halben Teelöffel oder mehr) innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung.
• Keine der folgenden Erkrankungen innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung: Myokardinfarkt, Schlaganfall oder symptomatische periphere Gefäßerkrankung.
• Keine Vorgeschichte von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominalem Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
• Keine schweren nicht heilenden Wunden, Geschwüre oder Knochenbrüche.
• Die Patienten dürfen keine instabile Angina pectoris oder eine NYHA-Klassifizierung einer dekompensierten Herzinsuffizienz von Grad ≥ 2 haben.
• Keine signifikante Gefäßerkrankung in der Vorgeschichte (z. B. Aortenaneurysma).
• Keine aktuelle oder aktuelle (innerhalb von 28 Tagen nach der Registrierung) Antikoagulanzien oder Thrombolytika in voller Dosis.

Für Kohorte 2 (Bevacizumab nicht geeignet):

• Keine der folgenden Erkrankungen innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung: Myokardinfarkt, Schlaganfall oder symptomatische periphere Gefäßerkrankung.
• Die Patienten dürfen keine instabile Angina pectoris oder eine NYHA-Klassifizierung einer dekompensierten Herzinsuffizienz von Grad ≥ 2 haben.
• Keine signifikante Gefäßerkrankung in der Vorgeschichte (z. B. Aortenaneurysma).

Für ALLE (Kohorte 1 und Kohorte 2):

• Die Patienten dürfen keine Psoriasis oder Porphyrie haben.
• Keine bekannte Überempfindlichkeit gegen 4-Aminochinolin-Verbindung.
• Die Patienten dürfen keinen bekannten oder vermuteten G-6P-Mangel haben.
• Keine Blutungsdiathese oder Koagulopathie bekannt.
• Keine bekannte GI-Pathologie, die die Bioverfügbarkeit des Arzneimittels beeinträchtigen würde.
• Keine periphere oder sensorische Neuropathie > Grad 1 bei Studieneintritt.
• Keine bekannte frühere Überempfindlichkeit gegen Carboplatin, Paclitaxel, Bevacizumab oder Hydroxychloroquin oder einen ihrer Bestandteile.
• Keine laufende oder aktive Infektion bei Studieneintritt.
• Patienten dürfen nicht gegen rheumatoide Arthritis oder systemischen Lupus erythematodes behandelt werden.
• Die Patienten dürfen nicht HIV haben oder eine HAART-Therapie erhalten.
• Die Patienten dürfen in der Vorgeschichte keine (sozialen oder medizinischen) Zustände aufweisen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung des Protokolls durch den Patienten beeinträchtigen oder ein zusätzliches oder inakzeptables Risiko für den Patienten darstellen könnten.
• Frauen dürfen NICHT schwanger sein oder stillen.
• Darf Hydroxychloroquin nicht zur Behandlung oder Prophylaxe von Malaria einnehmen.