Modulatie van autofagie bij patiënten met gevorderde/terugkerende niet-kleincellige longkanker - fase II

Inclusiecriteria:

• Ondertekende een protocolspecifieke geïnformeerde toestemming.
• 18 jaar of ouder.
• ECOG-prestatiestatus 0 of 1.

Kanker criteria:

• Histologisch of cytologisch bevestigde niet-kleincellige longkanker. Gemengde tumoren worden gecategoriseerd op basis van het overheersende celtype, tenzij kleine celelementen aanwezig zijn, in welk geval de patiënt niet in aanmerking komt. Cytologische of histologische elementen kunnen worden vastgesteld op gemetastaseerd tumoraspiraat of biopsie. Sputumcytologie alleen is niet voldoende.
• NSCLC in een gevorderd stadium (stadium IVa ((kwaadaardige pleurale effusie (wordt nu geënsceneerd als stadium IVa door het meest recente stadiëringssysteem), of stadium IV, of terugkerende ziekte)).
• Meetbare ziekte volgens RECIST-criteria.
• Patiënten met CZS-metastasen moeten een stabiele ziekte hebben die is gedocumenteerd door gedurende ten minste 2 weken geen behandeling (chirurgie of bestralingstherapie met het hele brein) te ondergaan, en vier (4) weken heeft de voorkeur. Er is geen uitstel van aanvang van de therapie nodig voor patiënten die stereotactische RT ondergaan voor de hersenlaesie(s). Een contrastversterkte hersen-CT of hersen-MRI is vereist binnen 35 dagen na inschrijving. Patiënten met hersenmetastasen die in aanmerking komen voor protocoltherapie komen in cohort 2 (niet in aanmerking voor behandeling met Bevacizumab).
• Voorafgaande bestraling naar andere plaatsen dan de hersenen is toegestaan, mits dit ten minste 2 weken voor de behandeling is voltooid en op voorwaarde dat alle stralingsgerelateerde toxiciteit is verdwenen tot ≤ Graad 1. Stereotactische bestraling naar een willekeurige plaats sluit de noodzaak van een wachttijd uit.

Laboratorium vereisten

- Adequate orgaanfunctie, zoals blijkt uit ALLE volgende:

• absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/mm³
• aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm³
• hemoglobine ≥ 9 g/dl
• totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN; als de patiënt de ziekte van Gilbert heeft, moet de patiënt geïsoleerde hyperbilirubinemie hebben (bijv. geen andere leverfunctietestafwijking), met maximale bilirubine ≤ 2 X institutionele ULN.
• ASAT en ALAT ≤ 2,5 x ULN bij afwezigheid van levermetastasen; ASAT en ALAT ≤ 5 x ULN in aanwezigheid van levermetastasen
• alkalische fosfatase ≤ 2,5 x ULN
• creatinine ≤ 1,5 x institutionele ULN of berekende creatinineklaring ≥ 60 ml/min zoals geschat met behulp van de Cockcroft-Gault-formule.

Comorbiditeiten voor cohort 1: (Bevacizumab komt in aanmerking)

• Voor patiënten die een grote chirurgische ingreep, open biopsie of significant traumatisch letsel hebben ondergaan binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving, of anticiperen op de noodzaak hiervan tijdens actieve behandeling, kunnen deelnemen en Bevacizumab krijgen aan het begin van de tweede of derde cyclus als ze zouden onder standaardzorg vallen. Het plaatsen van een hulpmiddel voor vasculaire toegang wordt niet als een grote operatie beschouwd, maar de incisie moet genezen zijn voordat de behandeling wordt gestart.
• Patiënten moeten een systolische bloeddruk ≤ 150 mm Hg en een diastolische bloeddruk ≤ 100 mm Hg hebben (het gebruik van antihypertensiva om deze doelen te bereiken is toegestaan).

• Voldoende orgaanfunctie

  • INR ≤ 1,5 en aPTT WNL.
  • Urine Protein Creatinine (UPC)-ratio < 1,0 of 24-uurs urine-eiwitratio < 1000 mg

UPC-ratio van spoturine is een schatting van de 24 urine-eiwituitscheiding. Een UPC-ratio van 1 komt ongeveer overeen met een 24-uurs urine-eiwit van 1 gram. Om een ​​UPC-ratio te verkrijgen:

• Neem ten minste 4 ml van een willekeurig urinemonster
• Bepaal de eiwit- en creatinineconcentratie
• Bereken de UPC met behulp van een van de volgende formules [urine-eiwit]/[urinecreatinine] - als beide waarden worden gerapporteerd in mg/dL [(urine-eiwit) x 0,088]/[urinecreatinine] - als urinecreatinine wordt gerapporteerd in mmol/ L

Voor ALLEN (cohort 1 en cohort 2):

• Vrouwen moeten:

  • Een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek als ze een vrouw is die zwanger kan worden, OF
  • Minstens één jaar na de menopauze zijn, OF
  • Wees chirurgisch steriel
• Patiënten die zwanger kunnen worden of kinderen kunnen krijgen, moeten bereid zijn een aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van het onderzoek. Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn onder meer hormonale methoden, barrièremethoden, spiraaltjes, tubaligatie/vasectomie of onthouding.

Uitsluitingscriteria:

Kanker criteria:

• Geen eerdere cytotoxische chemotherapie of gerichte therapie in de gevorderde of gemetastaseerde setting. Postoperatieve adjuvante therapie voor eerder gereseceerd NSCLC is toegestaan ​​zolang de laatste dosis meer dan 1 jaar vóór aanvang van het onderzoek werd gegeven en er actueel bewijs is van ziekteprogressie.
• Geen andere actieve maligniteit dan NSCLC. Patiënten met een voorgeschiedenis van basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ van de cervix, of ductaal of lobulair carcinoom in situ van de borst in de afgelopen 3 jaar moeten curatief zijn behandeld. Patiënten met een voorgeschiedenis van eerdere maligniteiten komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze curatief zijn behandeld en langer dan 3 jaar ziektevrij zijn.

Comorbiditeiten

Voor Cohort 1: (Bevacizumab komt in aanmerking)

• Geen voorgeschiedenis van ernstige bloedspuwing (gedefinieerd als helderrood bloed van een halve theelepel of meer) binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving.
• Geen van de volgende aandoeningen binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving: myocardinfarct, beroerte of symptomatische perifere vasculaire ziekte.
• Geen geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.
• Geen ernstige niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
• Patiënten mogen geen onstabiele angina of NYHA-classificatie van congestief hartfalen van graad ≥ 2 hebben.
• Geen geschiedenis van significante vasculaire ziekte (bijv. Aorta-aneurysma).
• Geen huidige of recente (binnen 28 dagen na inschrijving) volledige dosis anticoagulantia of trombolytica.

Voor Cohort 2 (Bevacizumab komt niet in aanmerking):

• Geen van de volgende aandoeningen binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving: myocardinfarct, beroerte of symptomatische perifere vasculaire ziekte.
• Patiënten mogen geen onstabiele angina of NYHA-classificatie van congestief hartfalen van graad ≥ 2 hebben.
• Geen geschiedenis van significante vasculaire ziekte (bijv. Aorta-aneurysma).

Voor ALLEN (cohort 1 en cohort 2):

• Patiënten mogen geen psoriasis of porfyrie hebben.
• Geen bekende overgevoeligheid voor 4-aminoquinolineverbinding.
• Patiënten mogen geen bekende of vermoede G-6P-deficiëntie hebben.
• Geen bloedingsdiathese of coagulopathie bekend.
• Geen bekende gastro-intestinale pathologie die de biologische beschikbaarheid van geneesmiddelen zou verstoren.
• Geen perifere of sensorische neuropathie > Graad 1 bij aanvang van de studie.
• Geen bekende eerdere overgevoeligheid voor carboplatine, paclitaxel, bevacizumab of hydroxychloroquine of een van hun componenten.
• Geen lopende of actieve infectie bij aanvang van de studie.
• Patiënten mogen niet worden behandeld voor reumatoïde artritis of systemische lupus erythematosus.
• Patiënten mogen geen hiv hebben of HAART-therapie ondergaan.
• Patiënten mogen geen voorgeschiedenis hebben van enige aandoening (sociaal of medisch) die, naar de mening van de onderzoeker, de naleving door de patiënt van het protocol zou kunnen belemmeren of een bijkomend of onaanvaardbaar risico voor de patiënt zou kunnen vormen.
• Vrouwen mogen NIET zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Mag geen hydroxychloroquine gebruiken voor de behandeling of profylaxe van malaria.