Modulacja autofagii u pacjentów z zaawansowanym/nawracającym niedrobnokomórkowym rakiem płuca – faza II

Kryteria przyjęcia:

• Podpisano świadomą zgodę specyficzną dla protokołu.
• 18 lat lub więcej.
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1.

Kryteria raka:

• Niedrobnokomórkowy rak płuca potwierdzony histologicznie lub cytologicznie. Guzy mieszane zostaną sklasyfikowane według dominującego typu komórek, chyba że obecne są małe elementy komórkowe, w którym to przypadku pacjent nie kwalifikuje się. Cytologiczne lub histologiczne elementy można ustalić na podstawie aspiratu guza przerzutowego lub biopsji. Sama cytologia plwociny nie wystarczy.
• NSCLC w zaawansowanym stadium (stadium IVa ((złośliwy wysięk opłucnowy (jest obecnie klasyfikowany jako stadium IVa według najnowszego systemu klasyfikacji) lub stadium IV lub nawracająca choroba)).
• Mierzalna choroba według kryteriów RECIST.
• Wymaga się, aby pacjent z przerzutami do OUN miał stabilną chorobę udokumentowaną brakiem leczenia (operacji lub radioterapii całego mózgu) przez co najmniej 2 tygodnie, a preferowane są cztery (4) tygodnie. Opóźnienie rozpoczęcia leczenia nie jest wymagane u pacjentów, u których wykonano stereotaktyczną radioterapię zmian w mózgu. W ciągu 35 dni od rejestracji wymagane jest wykonanie tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego mózgu ze wzmocnieniem kontrastowym. Pacjenci z przerzutami do mózgu, którzy kwalifikują się do terapii zgodnej z protokołem, zostaną włączeni do kohorty 2 (niekwalifikujący się do leczenia bewacyzumabem).
• Dozwolone jest uprzednie napromieniowanie miejsc innych niż mózg, jeśli zostało ono zakończone co najmniej 2 tygodnie przed leczeniem i pod warunkiem, że wszystkie toksyczności związane z promieniowaniem ustąpiły do ​​stopnia ≤ 1. Napromieniowanie stereotaktyczne dowolnego miejsca wyklucza potrzebę okresu oczekiwania.

Wymagania laboratoryjne

- Odpowiednia funkcja narządów, o czym świadczą WSZYSTKIE poniższe:

• bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm³
• liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm³
• hemoglobina ≥ 9 g/dl
• bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN; jeśli pacjent ma chorobę Gilberta, to musi mieć izolowaną hiperbilirubinemię (np. brak innych nieprawidłowości w wynikach badań czynności wątroby), z maksymalnym stężeniem bilirubiny ≤ 2 x ULN w placówce.
• AspAT i AlAT ≤ 2,5 x GGN przy braku przerzutów do wątroby; AspAT i ALT ≤ 5 x GGN przy obecności przerzutów do wątroby
• fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 x GGN
• kreatynina ≤ 1,5 X ULN w placówce lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min, oszacowany za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta.

Choroby współistniejące dla kohorty 1: (kwalifikujący się do bewacyzumabu)

• W przypadku pacjentów, którzy przeszli poważny zabieg chirurgiczny, otwartą biopsję lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania lub którzy przewidują taką potrzebę podczas aktywnego leczenia, mogą uczestniczyć i otrzymywać bewacizumab na początku drugiego lub trzeciego cyklu jako będą pod standardową opieką. Umieszczenie urządzenia dostępu naczyniowego nie jest uważane za poważną operację, ale nacięcie musi się zagoić przed rozpoczęciem leczenia.
• Pacjenci muszą mieć ciśnienie skurczowe ≤ 150 mm Hg i rozkurczowe ≤ 100 mm Hg (dozwolone jest stosowanie leków hipotensyjnych w celu osiągnięcia tych celów).

• Odpowiednia funkcja narządów

  • INR ≤ 1,5 i aPTT WNL.
  • Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPC) < 1,0 lub dobowy stosunek białka do moczu < 1000 mg

Współczynnik UPC w moczu punktowym jest oszacowaniem wydalania białka 24 w moczu. Współczynnik UPC wynoszący 1 jest w przybliżeniu równoważny z 24-godzinnym białkiem w moczu wynoszącym 1 g. Aby uzyskać współczynnik UPC:

• Uzyskaj co najmniej 4 ml losowej próbki moczu
• Oznacz stężenie białka i kreatyniny
• Oblicz UPC za pomocą jednego z następujących wzorów [białko w moczu]/[kreatynina w moczu] - jeśli obie wartości są podane w mg/dl [(białko w moczu) x 0,088]/[kreatynina w moczu] - jeśli kreatynina w moczu jest wyrażona w mmol/ Ł

Dla WSZYSTKICH (Kohorta 1 i Kohorta 2):

• Kobiety muszą:

  • mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania, jeśli jest kobietą w wieku rozrodczym, LUB
  • Mieć co najmniej rok po menopauzie LUB
  • Bądź chirurgicznie sterylny
• Pacjenci w wieku rozrodczym lub mogący zostać ojcem muszą być gotowi do stosowania akceptowalnej metody antykoncepcji przed włączeniem do badania i przez cały czas trwania badania. Dopuszczalne metody antykoncepcji obejmują metody hormonalne, barierowe, wkładki wewnątrzmaciczne, podwiązanie/wazektomię jajowodów lub abstynencję.

Kryteria wyłączenia:

Kryteria raka:

• Brak wcześniejszej chemioterapii cytotoksycznej lub terapii celowanej w przypadku zaawansowanego lub przerzutowego schorzenia. Pooperacyjna terapia adjuwantowa w przypadku uprzednio usuniętego NSCLC jest dozwolona, ​​o ile ostatnią dawkę podano wcześniej niż 1 rok przed włączeniem do badania i istnieją aktualne dowody na progresję choroby.
• Brak aktywnego nowotworu innego niż NSCLC. Pacjenci z rakiem podstawnokomórkowym lub płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ szyjki macicy lub rakiem przewodowym lub zrazikowym in situ piersi w wywiadzie w ciągu ostatnich 3 lat musieli być leczeni z zamiarem wyleczenia. Pacjenci z historią choroby nowotworowej kwalifikują się pod warunkiem, że byli leczeni z zamiarem wyleczenia i byli wolni od choroby przez > 3 lata.

Choroby współistniejące

Dla Kohorty 1: (Kwalifikujący się do bewacyzumabu)

• Brak historii krwioplucia (zdefiniowanego jako jasnoczerwona krew o wielkości pół łyżeczki lub więcej) w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem.
• Żaden z następujących stanów w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem: zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub objawowa choroba naczyń obwodowych.
• Brak historii przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
• Brak poważnej niegojącej się rany, owrzodzenia lub złamania kości.
• Pacjenci nie mogą cierpieć na niestabilną dusznicę bolesną ani zastoinową niewydolność serca sklasyfikowaną przez NYHA stopnia ≥ 2.
• Brak historii istotnej choroby naczyniowej (np. tętniaka aorty).
• Brak aktualnych lub niedawnych (w ciągu 28 dni od włączenia) pełnych dawek antykoagulantów lub środków trombolitycznych.

Dla Kohorty 2 (Bevacizumab nie kwalifikuje się):

• Żaden z następujących stanów w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem: zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub objawowa choroba naczyń obwodowych.
• Pacjenci nie mogą cierpieć na niestabilną dusznicę bolesną ani zastoinową niewydolność serca sklasyfikowaną przez NYHA stopnia ≥ 2.
• Brak historii istotnej choroby naczyniowej (np. tętniaka aorty).

Dla WSZYSTKICH (Kohorta 1 i Kohorta 2):

• Pacjenci nie mogą mieć łuszczycy ani porfirii.
• Brak znanej nadwrażliwości na związek 4-aminochinoliny.
• Pacjenci nie mogą mieć rozpoznanego lub podejrzewanego niedoboru G-6P.
• Nie wiadomo skaza krwotoczna ani koagulopatia.
• Brak znanych patologii przewodu pokarmowego, które mogłyby wpływać na biodostępność leku.
• Brak neuropatii obwodowej lub czuciowej > stopnia 1 na początku badania.
• Brak znanej wcześniejszej nadwrażliwości na karboplatynę, paklitaksel, bewacyzumab lub hydroksychlorochinę lub którykolwiek z ich składników.
• Brak trwającej lub aktywnej infekcji na początku badania.
• Pacjenci nie mogą być leczeni z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów lub tocznia rumieniowatego układowego.
• Pacjenci nie mogą być nosicielami wirusa HIV ani stosować terapii HAART.
• Pacjenci nie mogą mieć w przeszłości żadnych schorzeń (społecznych lub medycznych), które w opinii badacza mogłyby zakłócać przestrzeganie przez pacjenta protokołu lub stwarzać dodatkowe lub niedopuszczalne ryzyko dla pacjenta.
• Kobiety NIE mogą być w ciąży ani karmić piersią.
• Nie wolno przyjmować hydroksychlorochiny w leczeniu lub profilaktyce malarii.