Vémurafénib avec lymphodéplétion plus transfert cellulaire adoptif et mélanome métastatique à forte dose d'IL-2

Critère d'intégration:

• Doit avoir un mélanome métastatique de stade IV non résécable ou une maladie nodale régionale ou en transit de stade III et, de l'avis du PI ou du coinvestigateur traitant, est un candidat acceptable pour le transfert de cellules adoptives (ACT).
• Maladie résiduelle mesurable après résection de la ou des lésions cibles pour la croissance de TIL
• La tumeur doit avoir une mutation B-RAF V600E, D ou K par pyroséquençage, test Cobas ou équivalent (43)
• Statut de performance clinique du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1. Un statut de performance ECOG de 0-1 sera déduit si le niveau d'énergie du patient est ≥ 50 % de la ligne de base.
• Peut être naïf de traitement ou avoir déjà été traité pour une maladie métastatique.
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours suivant le début du Vemurafenib.
• Fonction rénale, hépatique et hématologique adéquate, y compris créatinine inférieure ou égale à 1,7 g/dL, bilirubine totale inférieure ou égale à 2,0 mg/dL, sauf chez les patients atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir une bilirubine totale inférieure à 3,0 mg/dL dL, transaminase aspartique (AST) et alanine transaminase (ALT) inférieures à 3 X la limite supérieure institutionnelle de la normale, hémoglobine de 8 g/dL ou plus, numération leucocytaire (WBC) de 3 000 par mcL et granulocytes totaux de 1 000 par mcL ou plus et plaquettes de 100 000 par mcL ou plus.
• Doit avoir un titre d'anticorps de dépistage du virus d'Epstein-Barr (EBV) positif lors du test de dépistage
• Les patients allergiques aux antibiotiques en soi ne sont pas exclus ; bien que la production de TIL pour le transfert adoptif comprenne des antibiotiques, un lavage approfondi après la récolte minimisera l'exposition systémique aux antibiotiques.
• Lors du dépistage, les patients avec ≤ 3 métastases du SNC non traitées peuvent être inclus à condition qu'aucune des lésions non traitées ne soit > 1 cm dans sa plus grande dimension, et qu'il n'y ait pas d'œdème péritumoral présent sur l'imagerie cérébrale (IRM ou TDM si l'IRM est contre-indiquée).
• Lors de la sélection, les patients avec ≤ 3 métastases du système nerveux central (SNC) traitées par résection chirurgicale et/ou radiothérapie peuvent être inclus. Les patients peuvent être inclus si la plus grande lésion est ≤ 1 cm et qu'il n'y a aucun signe de progression de la maladie du SNC sur l'imagerie cérébrale au moins 28 jours après le traitement.
• Lors du dépistage, peut être inclus si la plus grande lésion est > 1 cm ou > 3 en nombre, et qu'il n'y a aucun signe de maladie progressive du SNC sur l'imagerie cérébrale au moins 90 jours après le traitement par chirurgie et/ou radiothérapie.
• Lors du dépistage, ne doit avoir aucun antécédent connu de syndrome du QT long congénital et doit avoir un intervalle QTc moyen corrigé ≤ 450 msec au départ.
• Aucune preuve de dysrythmie cardiaque en cours ≥ grade 2, NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0
• Toutes les études de laboratoire et d'imagerie doivent être terminées et satisfaisantes dans les 30 jours suivant la signature du document de consentement, à l'exception de : un test de grossesse sérique négatif pour WOCBP doit être négatif dans les 7 jours suivant le début du Vemurafenib, le typage de l'antigène leucocytaire humain (HLA) qui ne sera pas être répétés s'ils ont été effectués précédemment, et des tests de la fonction pulmonaire/tests d'effort cardiaque dont les résultats sont valables 6 mois s'ils ont été effectués précédemment.

Critère d'exclusion:

• Les patients atteints d'infections systémiques actives nécessitant des antibiotiques intraveineux, de troubles de la coagulation ou d'autres maladies médicales majeures du système cardiovasculaire, respiratoire ou immunitaire, qui, de l'avis de l'investigateur principal (IP) ou du co-investigateur traitant, ne constituent pas un risque acceptable pour l'ACT, sont exclus .
• Patients testés positifs pour le titre du VIH, l'antigène de surface de l'hépatite B, l'anticorps de base de l'hépatite B, l'anticorps de l'hépatite C, l'anticorps du virus lymphotrope humain de type T lymphotrope (HTLV) I ou II, ou à la fois la réaction plasmatique rapide (RPR) et les anticorps tréponémiques fluorescents (FTA ) positif
• Patientes enceintes ou allaitantes
• Les patients nécessitant des stéroïdes systémiques immunosuppresseurs chroniques sont exclus
• Patients atteints de maladies auto-immunes nécessitant des médicaments immunosuppresseurs
• Présence d'une maladie psychiatrique importante qui, de l'avis du chercheur principal ou de sa personne désignée, empêcherait un consentement éclairé adéquat ou rendrait l'immunothérapie dangereuse ou contre-indiquée
• Patients avec > 3 métastases du SNC non traitées ou signes d'œdème péritumoral
• Patients avec ≤ 3 métastases du SNC non traitées mais avec au moins une lésion > 1 cm ou un œdème péritumoral
• Patients atteints du syndrome du QT long congénital
• Les patients atteints d'une tumeur maligne invasive autre que le mélanome au moment de l'inscription et dans les 2 ans précédant la première administration de Vemurafenib sont exclus, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité (à visée curative), d'un carcinome in situ du col de l'utérus, adénocarcinome canalaire in situ du sein, cancer de la prostate in situ, ou cancer de la vessie à un stade limité ou d'autres cancers dont le patient est indemne depuis au moins 2 ans.
• Impossible d'avaler des pilules
• Les patients présentant des métastases du SNC traitées > 1 cm ou > 3 en nombre seront exclus s'il existe des preuves d'une maladie progressive du SNC sur l'imagerie cérébrale au moins 90 jours après le traitement par chirurgie et/ou radiothérapie.
• Incapable de comprendre et de donner un consentement éclairé
• Traitement antérieur par inhibiteur de BRAF
• Patients de sexe masculin avec des partenaires féminines en âge de procréer qui n'acceptent pas d'utiliser 2 formes de contraception acceptées par la FDA lors de rapports sexuels avec des femmes en âge de procréer depuis le début du vémurafénib et jusqu'à au moins 6 mois après l'arrêt du vémurafénib
• WOCBP qui n'acceptent pas d'utiliser 2 formes de contraception de la FDA pendant les rapports sexuels à partir du début du Vemurafenib et jusqu'à au moins 6 mois après l'arrêt du Vemurafenib