Wemurafenib z limfodeplecją plus adopcyjny transfer komórek i przerzutowy czerniak z wysoką dawką IL-2

Kryteria przyjęcia:

• Musi mieć nieoperacyjnego czerniaka z przerzutami w IV stopniu zaawansowania lub w stadium III intransit lub regionalną chorobę węzłów chłonnych iw opinii PI lub leczącego współbadacza jest akceptowalnym kandydatem do adopcyjnego transferu komórek (ACT).
• Resztkowa mierzalna choroba po resekcji docelowych zmian chorobowych dla wzrostu TIL
• Guz musi mieć mutację B-RAF V600E, D lub K w pirosekwencjonowaniu, teście Cobas lub równoważnym (43)
• Stan sprawności klinicznej Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1. Stan sprawności ECOG 0-1 zostanie wnioskowany, jeśli poziom energii pacjenta wynosi ≥ 50% wartości wyjściowej.
• Może być wcześniej nieleczony lub być wcześniej leczony z powodu choroby przerzutowej.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia wemurafenibem.
• Odpowiednia czynność nerek, wątroby i hematologiczna, w tym stężenie kreatyniny poniżej lub równe 1,7 g/dl, stężenie bilirubiny całkowitej poniżej lub równe 2,0 mg/dl, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi być mniejsze niż 3,0 mg/dl dl, transaminaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) poniżej 3-krotności ustalonej górnej granicy normy, stężenie hemoglobiny 8 g/dl lub więcej, liczba białych krwinek (WBC) 3000 na mcL i całkowita liczba granulocytów 1000 na mcL lub więcej i płytki krwi 100 000 na mcL lub więcej.
• Musi mieć dodatnie miano przeciwciał przeciwko wirusowi Epsteina-Barra (EBV) w teście przesiewowym
• Pacjenci z alergiami na antybiotyki jako takie nie są wykluczeni; chociaż produkcja TIL do transferu adopcyjnego obejmuje antybiotyki, intensywne mycie po zbiorach zminimalizuje ogólnoustrojową ekspozycję na antybiotyki.
• Do badania przesiewowego można włączyć pacjentów z ≤ ​​3 nieleczonymi przerzutami do OUN, pod warunkiem że żadna z nieleczonych zmian nie ma większego wymiaru niż 1 cm i nie stwierdza się obrzęku okołoguzowego w badaniu obrazowym mózgu (MRI lub CT, jeśli MRI jest przeciwwskazane).
• Do badania przesiewowego mogą zostać włączeni pacjenci z ≤ 3 leczonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) leczonymi chirurgicznie i/lub radioterapią. Pacjentów można włączyć, jeśli największa zmiana ma ≤ 1 cm i nie ma dowodów na postępującą chorobę OUN w badaniu obrazowym mózgu po co najmniej 28 dniach od leczenia.
• Podczas badań przesiewowych można uwzględnić, jeśli największa zmiana ma > 1 cm lub > 3 liczby i nie ma dowodów na postępującą chorobę OUN w badaniach obrazowych mózgu co najmniej 90 dni po leczeniu chirurgicznym i/lub radioterapii.
• Podczas badań przesiewowych nie może mieć znanej historii wrodzonego zespołu długiego QT i musi mieć skorygowany średni odstęp QTc ≤ 450 ms na początku badania.
• Brak dowodów na trwającą arytmię serca ≥ stopnia 2, NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0
• Wszystkie badania laboratoryjne i obrazowe muszą być zakończone i dać zadowalające wyniki w ciągu 30 dni od podpisania dokumentu zgody, z wyjątkiem: ujemnego wyniku testu ciążowego w kierunku WOCBP z surowicy musi być ujemny w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia wemurafenibem, typowania ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA), które nie być powtórzone, jeśli zostały wykonane wcześniej, oraz testy czynnościowe płuc/wysiłkowe, których wyniki są ważne przez 6 miesięcy, jeśli zostały wykonane wcześniej.

Kryteria wyłączenia:

• Wykluczeni są pacjenci z aktywnymi zakażeniami ogólnoustrojowymi wymagającymi dożylnego podawania antybiotyków, zaburzeniami krzepnięcia lub innymi poważnymi chorobami układu sercowo-naczyniowego, oddechowego lub odpornościowego, które w opinii głównego badacza (PI) lub współbadacza prowadzącego stanowią niedopuszczalne ryzyko ACT .
• Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność wirusa HIV, antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B, przeciwciał przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B, przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C, przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi limfotropowemu limfocytów T (HTLV) typu I lub II lub zarówno szybkiej reaginie osocza (RPR), jak i fluorescencyjnym przeciwciałom krętkowym (FTA ) pozytywne
• Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią
• Wykluczeni są pacjenci wymagający przewlekłych, immunosupresyjnych sterydów ogólnoustrojowych
• Pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi wymagającymi leków immunosupresyjnych
• Obecność istotnej choroby psychicznej, która w opinii głównego badacza lub osoby przez niego wyznaczonej uniemożliwiłaby odpowiednią świadomą zgodę lub uczyniłaby immunoterapię niebezpieczną lub przeciwwskazaną
• Pacjenci z > 3 nieleczonymi przerzutami do OUN lub objawami obrzęku okołoguzowego
• Pacjenci z ≤ 3 nieleczonymi przerzutami do OUN, ale z co najmniej jedną zmianą >1 cm lub obrzękiem okołoguzowym
• Pacjenci z wrodzonym zespołem wydłużonego QT
• Pacjenci z inwazyjnym nowotworem złośliwym innym niż czerniak w momencie włączenia do badania i w ciągu 2 lat przed pierwszym podaniem wemurafenibu są wykluczeni, z wyjątkiem odpowiednio leczonego (z zamiarem wyleczenia) raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka in situ szyjki macicy, gruczolakoraka przewodowego in situ piersi, raka prostaty in situ lub ograniczonego stadium raka pęcherza moczowego lub innych nowotworów, po których pacjent nie chorował przez co najmniej 2 lata.
• Niemożność połknięcia tabletek
• Pacjenci z leczonymi przerzutami do OUN o wielkości > 1 cm lub > 3 zostaną wykluczeni, jeśli w badaniach obrazowych mózgu wykazano postępującą chorobę OUN co najmniej 90 dni po leczeniu chirurgicznym i/lub radioterapią.
• Nie jest w stanie zrozumieć i wyrazić świadomej zgody
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem BRAF
• Pacjenci płci męskiej mający partnerki w wieku rozrodczym, które nie zgadzają się na stosowanie 2 metod antykoncepcji zaakceptowanych przez FDA podczas stosunku płciowego z kobietami w wieku rozrodczym od rozpoczęcia leczenia wemurafenibem i przez co najmniej 6 miesięcy po odstawieniu wemurafenibu
• WOCBP, które nie zgadzają się na stosowanie 2 form antykoncepcji FDA podczas stosunku płciowego od rozpoczęcia stosowania wemurafenibu i do co najmniej 6 miesięcy po odstawieniu wemurafenibu