Vemurafenib med lymfodepletion plus adoptiv celleoverførsel og højdosis IL-2 metastatisk melanom

Inklusionskriterier:

• Skal have inoperabelt metastatisk stadium IV melanom eller stadium III intransit eller regional nodal sygdom og efter PI eller behandlende Coinvestigator er en acceptabel kandidat til adoptiv celleoverførsel (ACT).
• Resterende målbar sygdom efter resektion af mållæsion(er) for TIL-vækst
• Tumor skal have en B-RAF V600E, D eller K mutation ved pyrosequencing, Cobas assay eller tilsvarende (43)
• Klinisk præstationsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1. ECOG præstationsstatus på 0-1 vil blive udledt, hvis patientens energiniveau er ≥ 50 % af baseline.
• Kan være behandlingsnaiv eller kan tidligere have været behandlet for metastatisk sygdom.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage efter start af Vemurafenib.
• Tilstrækkelig nyre-, lever- og hæmatologisk funktion, inklusive kreatinin på mindre end eller lig med 1,7 gm/dL, total bilirubin mindre end eller lig med 2,0 mg/dL, undtagen hos patienter med Gilberts syndrom, som skal have en total bilirubin på mindre end 3,0 mg/ dL, asparagintransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) på mindre end 3X institutionel øvre normalgrænse, hæmoglobin på 8 gm/dL eller mere, hvidt blodtal (WBC) på 3000 pr. mcL og total granulocytter på 1000 pr. mcL eller mere og blodplader på 100.000 pr. mcL eller mere.
• Skal have en positiv screening Epstein-Barr Virus (EBV) antistoftiter på screeningtest
• Patienter med antibiotikaallergi i sig selv er ikke udelukket; Selvom produktionen af ​​TIL til adoptiv overførsel inkluderer antibiotika, vil omfattende vask efter høst minimere systemisk eksponering for antibiotika.
• Ved screening kan patienter med ≤ 3 ubehandlede CNS-metastaser inkluderes, forudsat at ingen af ​​de ubehandlede læsioner er > 1 cm i største dimension, og der ikke er peritumoralt ødem til stede på hjernebilleddannelse (MRI eller CT, hvis MR er kontraindiceret).
• Ved screening kan patienter med ≤ 3 behandlede centralnervesystem (CNS) metastaser behandlet med enten kirurgisk resektion og/eller strålebehandling inkluderes. Patienter kan inkluderes, hvis den største læsion er ≤ 1 cm, og der ikke er tegn på fremadskridende CNS-sygdom ved billeddannelse af hjernen mindst 28 dage efter behandling.
• Ved screening kan medtages, hvis den største læsion er > 1 cm eller > 3 i antal, og der ikke er tegn på fremadskridende CNS-sygdom ved billeddannelse af hjernen mindst 90 dage efter behandling med operation og/eller strålebehandling.
• Må ved screening ikke have nogen kendt historie med medfødt langt QT-syndrom og skal have et korrigeret gennemsnitligt QTc-interval ≤ 450 msek ved baseline.
• Ingen tegn på igangværende hjerterytmeforstyrrelser ≥ grad 2, NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0
• Alle laboratorie- og billeddiagnostiske undersøgelser skal være afsluttet og tilfredsstillende inden for 30 dage efter underskrivelse af samtykkedokumentet, med undtagelse af: negativ serumgraviditetstest for WOCBP skal være negativ inden for 7 dage efter start af Vemurafenib, human leukocytantigen (HLA) typning, som ikke vil gentages, hvis de er udført tidligere, og lungefunktionstests/hjertestresstests, hvis resultater er gyldige i 6 måneder, hvis de er udført tidligere.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med aktive systemiske infektioner, der kræver intravenøs antibiotika, koagulationsforstyrrelser eller anden større medicinsk sygdom i det kardiovaskulære, respiratoriske eller immunsystem, som efter den primære investigator (PI) eller behandlende co-investigator ikke er acceptabel risiko for ACT, er udelukket. .
• Patienter, der tester positive for HIV-titer, Hepatitis B-overfladeantigen, Hepatitis B-kerneantistof, Hepatitis C-antistof, human T-celle lymfotropisk virus type (HTLV) I eller II antistof, eller både hurtig plasma reagin (RPR) og fluorescerende treponemal antistoffer (FTA) ) positiv
• Patienter, der er gravide eller ammende
• Patienter med behov for kroniske, immunsuppressive systemiske steroider er udelukket
• Patienter med autoimmune sygdomme, der kræver immunsuppressiv medicin
• Tilstedeværelse af en betydelig psykiatrisk sygdom, som efter hovedforskerens eller dennes udpegede mening ville forhindre tilstrækkeligt informeret samtykke eller gøre immunterapi usikker eller kontraindiceret
• Patienter med > 3 ubehandlede CNS-metastaser eller tegn på peritumoralt ødem
• Patienter med ≤ 3 ubehandlede CNS-metastaser, men med mindst én læsion >1 cm eller peritumoralt ødem
• Patienter med medfødt langt QT-syndrom
• Patienter med anden invasiv malignitet end melanom på indskrivningstidspunktet og inden for 2 år før den første Vemurafenib-administration er udelukket, bortset fra tilstrækkeligt behandlet (med kurativ hensigt) basal- eller pladecellekarcinom i huden, in situ-carcinom i livmoderhalsen, in situ duktalt adenokarcinom i brystet, in situ prostatacancer eller blærekræft i begrænset stadie eller andre kræftformer, hvor patienten har været sygdomsfri i mindst 2 år.
• Ude af stand til at sluge piller
• Patienter med behandlede CNS-metastaser > 1 cm eller > 3 i antal vil blive udelukket, hvis der er tegn på fremadskridende CNS-sygdom ved billeddannelse af hjernen mindst 90 dage efter behandling med kirurgi og/eller strålebehandling.
• Ude af stand til at forstå og give informeret samtykke
• Tidligere BRAF-hæmmerbehandling
• Mandlige patienter med kvindelige partnere i den fødedygtige alder, som ikke accepterer at bruge 2 FDA-accepterede præventionsformer under samleje med kvinder i den fødedygtige alder fra starten af ​​Vemurafenib og op til mindst 6 måneder efter seponering af Vemurafenib
• WOCBP, som ikke accepterer at bruge 2 FDA-præventionsformer under samleje fra starten af ​​Vemurafenib og op til mindst 6 måneder efter seponering af Vemurafenib