Vemurafenib s lymfodeplecí plus adoptivní přenos buněk a metastatický melanom s vysokou dávkou IL-2

Kritéria pro zařazení:

• Musí mít neresekabilní metastatický melanom stadia IV nebo intranzitní nebo regionální uzlinové onemocnění stadia III a podle názoru PI nebo ošetřujícího spoluřešitele je přijatelným kandidátem na přenos adoptivních buněk (ACT).
• Reziduální měřitelné onemocnění po resekci cílové léze (lézí) pro růst TIL
• Nádor musí mít mutaci B-RAF V600E, D nebo K pyrosekvenováním, testem Cobas nebo ekvivalentem (43)
• Stav klinické výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0 - 1. Stav výkonnosti ECOG 0-1 bude odvozen, pokud je hladina energie pacienta ≥ 50 % výchozí hodnoty.
• Může být bez předchozí léčby nebo může být dříve léčen pro metastatické onemocnění.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů od zahájení léčby vemurafenibem.
• Přiměřená renální, jaterní a hematologická funkce, včetně kreatininu nižšího nebo rovného 1,7 g/dl, celkový bilirubin nižší nebo rovný 2,0 mg/dl, s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin nižší než 3,0 mg/dl dl, asparagová transamináza (AST) a alanin transamináza (ALT) nižší než 3násobek ústavní horní hranice normálu, hemoglobin 8 gm/dl nebo více, bílý krevní obraz (WBC) 3 000 na mcl a celkový počet granulocytů 1 000 na mcl nebo více a krevní destičky 100 000 na mcl nebo více.
• Při screeningovém testu musí mít pozitivní titr protilátek proti viru Epstein-Barrové (EBV).
• Pacienti s alergií na antibiotika per se nejsou vyloučeni; ačkoli produkce TIL pro adoptivní přenos zahrnuje antibiotika, rozsáhlé promývání po sklizni minimalizuje systémovou expozici antibiotikům.
• Při screeningu mohou být zahrnuti pacienti s ≤ 3 neléčenými metastázami do CNS za předpokladu, že žádná z neléčených lézí nemá větší rozměr > 1 cm a při zobrazení mozku (MRI nebo CT, je-li MRI kontraindikováno) není přítomen žádný peritumorální edém.
• Při screeningu mohou být zahrnuti pacienti s ≤ 3 léčenými metastázami centrálního nervového systému (CNS) léčení buď chirurgickou resekcí a/nebo radiační terapií. Pacienti mohou být zařazeni, pokud je největší léze ≤ 1 cm a při zobrazení mozku nejméně 28 dní po léčbě není žádný důkaz progresivního onemocnění CNS.
• Při screeningu může být zahrnuto, pokud je největší léze > 1 cm nebo > 3 v počtu a při zobrazování mozku není žádný důkaz progresivního onemocnění CNS alespoň 90 dní po léčbě chirurgickým zákrokem a/nebo radiační terapií.
• Při screeningu nesmí mít žádnou známou anamnézu vrozeného syndromu dlouhého QT a musí mít korigovaný střední QTc interval ≤ 450 ms na začátku.
• Žádný důkaz pokračující srdeční dysrytmie ≥ 2. stupně, NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0
• Všechny laboratorní a zobrazovací studie musí být dokončeny a uspokojivé do 30 dnů od podpisu souhlasného dokumentu, s výjimkou: negativní sérový těhotenský test na WOCBP musí být negativní do 7 dnů od zahájení vemurafenibu, typizace lidského leukocytového antigenu (HLA), která nebude opakovat, pokud byly provedeny dříve, a plicní funkční testy/kardiální zátěžové testy, jejichž výsledky jsou platné po dobu 6 měsíců, pokud byly provedeny dříve.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s aktivní systémovou infekcí vyžadující intravenózní antibiotika, poruchami koagulace nebo jiným závažným onemocněním kardiovaskulárního, respiračního nebo imunitního systému, které podle názoru hlavního zkoušejícího (PI) nebo ošetřujícího spoluzkoušejícího nepředstavují přijatelné riziko pro ACT, jsou vyloučeni. .
• Pacienti s pozitivním testem na titr HIV, povrchový antigen hepatitidy B, jádrovou protilátku proti hepatitidě B, protilátku proti hepatitidě C, protilátku proti lidskému lymfotropnímu viru T-buněk typu I nebo II (HTLV) nebo protilátky proti rychlé reaginaci plazmy (RPR) a fluorescenční treponemální protilátky (FTA ) pozitivní
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící
• Pacienti, kteří potřebují chronické, imunosupresivní systémové steroidy, jsou vyloučeni
• Pacienti s autoimunitními chorobami, které vyžadují imunosupresivní léky
• Přítomnost závažného psychiatrického onemocnění, které by podle názoru hlavního zkoušejícího nebo jím určené osoby bránilo adekvátnímu informovanému souhlasu nebo by učinilo imunoterapii nebezpečnou nebo kontraindikovanou
• Pacienti s > 3 neléčenými metastázami do CNS nebo známkami peritumorálního edému
• Pacienti s ≤ 3 neléčenými metastázami do CNS, ale s alespoň jednou lézí > 1 cm nebo peritumorálním edémem
• Pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu
• Pacienti s invazivní malignitou jinou než melanom v době zařazení do studie a do 2 let před prvním podáním Vemurafenibu jsou vyloučeni, s výjimkou adekvátně léčeného (s léčebným záměrem) bazálního nebo dlaždicobuněčného karcinomu kůže, in situ karcinomu děložního čípku, in situ duktální adenokarcinom prsu, in situ rakovina prostaty nebo omezená fáze rakoviny močového měchýře nebo jiné rakoviny, u kterých je pacient bez onemocnění po dobu alespoň 2 let.
• Neschopnost spolknout prášky
• Pacienti s léčenými metastázami do CNS o velikosti > 1 cm nebo > 3 v počtu budou vyloučeni, pokud je na zobrazení mozku prokázáno progresivní onemocnění CNS alespoň 90 dní po léčbě chirurgickým zákrokem a/nebo radiační terapií.
• Neschopnost porozumět a dát informovaný souhlas
• Předchozí léčba inhibitory BRAF
• Mužští pacienti s partnerkami ve fertilním věku, kteří nesouhlasí s používáním 2 forem antikoncepce přijatých FDA během pohlavního styku se ženami ve fertilním věku od zahájení léčby vemurafenibem a po dobu nejméně 6 měsíců po ukončení léčby vemurafenibem
• WOCBP, kteří nesouhlasí s používáním 2 forem antikoncepce FDA během pohlavního styku od zahájení léčby Vemurafenibem a po dobu nejméně 6 měsíců po ukončení léčby Vemurafenibem