Vemurafenib met lymfodepletie plus adoptieve celoverdracht en hoge dosis IL-2 gemetastaseerd melanoom

Inclusiecriteria:

• Moet een inoperabel gemetastaseerd stadium IV melanoom of stadium III intransit of regionale nodale ziekte hebben en is naar de mening van de PI of behandelend Coinvestigator een aanvaardbare kandidaat voor adoptieve celoverdracht (ACT).
• Resterende meetbare ziekte na resectie van doellaesie(s) voor TIL-groei
• Tumor moet een B-RAF V600E-, D- of K-mutatie hebben door middel van pyrosequencing, Cobas-assay of gelijkwaardig (43)
• Klinische prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1. De ECOG-prestatiestatus van 0-1 wordt afgeleid als het energieniveau van de patiënt ≥ 50% van de uitgangswaarde is.
• Mogelijk niet eerder behandeld of eerder behandeld voor gemetastaseerde ziekte.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten binnen 7 dagen na het starten met Vemurafenib een negatieve serumzwangerschapstest hebben.
• Adequate nier-, lever- en hematologische functie, inclusief creatinine van minder dan of gelijk aan 1,7 gm/dl, totaal bilirubine minder dan of gelijk aan 2,0 mg/dl, behalve bij patiënten met het syndroom van Gilbert die een totaal bilirubine van minder dan 3,0 mg/dl moeten hebben dL, asparaginetransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALT) van minder dan 3x de institutionele bovengrens van normaal, hemoglobine van 8 gm/dL of meer, aantal witte bloedcellen (WBC) van 3000 per mcL en totale granulocyten van 1000 per mcL of meer, en bloedplaatjes van 100.000 per mcL of meer.
• Moet een positieve screening Epstein-Barr Virus (EBV) antilichaamtiter hebben bij de screeningstest
• Patiënten met een antibioticaallergie op zich worden niet uitgesloten; hoewel de productie van TIL voor adoptieve overdracht antibiotica omvat, zal uitgebreid wassen na de oogst de systemische blootstelling aan antibiotica minimaliseren.
• Bij de screening mogen patiënten met ≤ 3 onbehandelde CZS-metastasen worden opgenomen, op voorwaarde dat geen van de onbehandelde laesies groter is dan 1 cm en er geen peri-tumoraal oedeem aanwezig is op beeldvorming van de hersenen (MRI of CT als MRI gecontra-indiceerd is).
• Bij de screening kunnen patiënten worden opgenomen met ≤ 3 behandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS), behandeld met chirurgische resectie en/of radiotherapie. Patiënten kunnen worden geïncludeerd als de grootste laesie ≤ 1 cm is en er ten minste 28 dagen na de behandeling geen bewijs is van progressieve CZS-aandoening op beeldvorming van de hersenen.
• Kan bij screening worden opgenomen als de grootste laesie > 1 cm of > 3 in aantal is, en er geen bewijs is van progressieve CZS-aandoening op beeldvorming van de hersenen ten minste 90 dagen na behandeling met chirurgie en/of bestralingstherapie.
• Er mag bij de screening geen bekende voorgeschiedenis van congenitaal lang-QT-syndroom zijn en een gecorrigeerd gemiddeld QTc-interval van ≤ 450 msec bij baseline.
• Geen aanwijzingen voor aanhoudende hartritmestoornissen ≥ graad 2, NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0
• Alle laboratorium- en beeldvormingsonderzoeken moeten binnen 30 dagen na ondertekening van het toestemmingsdocument zijn voltooid en bevredigend zijn, met uitzondering van: negatieve serumzwangerschapstest voor WOCBP moet binnen 7 dagen na aanvang negatief zijn Typering van vemurafenib, humaan leukocytenantigeen (HLA), die niet worden herhaald indien eerder uitgevoerd, en longfunctietesten/cardiale belastingstests waarvan de resultaten 6 maanden geldig zijn indien eerder uitgevoerd.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met actieve systemische infecties die intraveneuze antibiotica nodig hebben, stollingsstoornissen of andere ernstige medische aandoeningen van het cardiovasculaire, respiratoire of immuunsysteem, die naar de mening van de hoofdonderzoeker (PI) of behandelend mede-onderzoeker geen aanvaardbaar risico voor ACT vormen, zijn uitgesloten .
• Patiënten die positief testen op HIV-titer, Hepatitis B-oppervlakteantigeen, Hepatitis B-kernantilichaam, Hepatitis C-antilichaam, humaan T-cel lymfotroop virus type (HTLV) I- of II-antilichaam, of zowel snelle plasmareagin (RPR) als fluorescente treponemale antilichamen (FTA ) positief
• Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven
• Patiënten die chronische, immunosuppressieve systemische steroïden nodig hebben, zijn uitgesloten
• Patiënten met auto-immuunziekten die immunosuppressieve medicatie nodig hebben
• Aanwezigheid van een significante psychiatrische ziekte, die naar de mening van de hoofdonderzoeker of zijn aangestelde, adequate geïnformeerde toestemming zou verhinderen of immunotherapie onveilig of gecontra-indiceerd zou maken
• Patiënten met > 3 onbehandelde CZS-metastasen of tekenen van peri-tumoraal oedeem
• Patiënten met ≤ 3 onbehandelde CZS-metastasen maar met ten minste één laesie >1 cm of peri-tumoraal oedeem
• Patiënten met aangeboren lang QT-syndroom
• Patiënten met een andere invasieve maligniteit dan melanoom op het moment van inschrijving en binnen 2 jaar voorafgaand aan de eerste toediening van Vemurafenib zijn uitgesloten, behalve voor adequaat behandeld (met curatieve bedoeling) basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, in situ carcinoom van de cervix, in situ ductaal adenocarcinoom van de borst, in situ prostaatkanker of blaaskanker in een beperkt stadium of andere vormen van kanker waarvan de patiënt ten minste 2 jaar ziektevrij is.
• Kan geen pillen slikken
• Patiënten met behandelde CZS-metastasen > 1 cm of > 3 in aantal zullen worden uitgesloten als er bewijs is van progressieve CZS-aandoening op beeldvorming van de hersenen ten minste 90 dagen na behandeling met chirurgie en/of radiotherapie.
• Kan niet begrijpen en geïnformeerde toestemming geven
• Eerdere behandeling met BRAF-remmers
• Mannelijke patiënten met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd die niet akkoord gaan met het gebruik van 2 door de FDA geaccepteerde vormen van anticonceptie tijdens geslachtsgemeenschap met vrouwen in de vruchtbare leeftijd vanaf het begin van Vemurafenib en tot ten minste 6 maanden na stopzetting van Vemurafenib
• WOCBP die niet akkoord gaan met het gebruik van 2 FDA-vormen van anticonceptie tijdens geslachtsgemeenschap vanaf het begin van Vemurafenib en tot ten minste 6 maanden na het stoppen met Vemurafenib