Vemurafenib med lymfodpletion plus adoptiv cellöverföring och högdos IL-2 metastaserande melanom

Inklusionskriterier:

• Måste ha inoperabelt metastaserande melanom i stadium IV eller intransit i stadium III eller regional nodalsjukdom och enligt PI eller behandlande Coinvestigator är en acceptabel kandidat för adoptiv cellöverföring (ACT).
• Återstående mätbar sjukdom efter resektion av målskador för TIL-tillväxt
• Tumören måste ha en B-RAF V600E-, D- eller K-mutation genom pyrosekvensering, Cobas-analys eller motsvarande (43)
• Klinisk prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1. ECOG-prestandastatus på 0-1 kommer att härledas om patientens energinivå är ≥ 50 % av baslinjen.
• Kan vara behandlingsnaiv eller kan ha behandlats tidigare för metastaserande sjukdom.
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar efter start av Vemurafenib.
• Adekvat njur-, lever- och hematologisk funktion, inklusive kreatinin på mindre än eller lika med 1,7 gm/dL, total bilirubin mindre än eller lika med 2,0 mg/dL, förutom hos patienter med Gilberts syndrom som måste ha en total bilirubin på mindre än 3,0 mg/ dL, asparagintransaminas (AST) och alanintransaminas (ALT) på mindre än 3X institutionell övre normalgräns, hemoglobin på 8 gm/dL eller mer, antal vita blodkroppar (WBC) på 3000 per mcL och totala granulocyter på 1000 per mcL eller mer och trombocyter på 100 000 per mcL eller mer.
• Måste ha en positiv antikroppstiter för Epstein-Barr Virus (EBV) vid screeningtest
• Patienter med antibiotikaallergier i sig är inte uteslutna; även om produktionen av TIL för adoptivöverföring inkluderar antibiotika, kommer omfattande tvättning efter skörd att minimera systemisk exponering för antibiotika.
• Vid screening kan patienter med ≤ 3 obehandlade CNS-metastaser inkluderas förutsatt att ingen av de obehandlade lesionerna är > 1 cm i största dimension och det inte finns något peritumoralt ödem på hjärnavbildning (MRT eller CT om MRT är kontraindicerat).
• Vid screening kan patienter med ≤ 3 behandlade metastaser i centrala nervsystemet (CNS) behandlade med antingen kirurgisk resektion och/eller strålbehandling inkluderas. Patienter kan inkluderas om den största lesionen är ≤ 1 cm och det inte finns några tecken på progressiv CNS-sjukdom på hjärnavbildning minst 28 dagar efter behandling.
• Vid screening kan inkluderas om den största lesionen är > 1 cm eller > 3 till antalet, och det inte finns några tecken på progressiv CNS-sjukdom på hjärnavbildning minst 90 dagar efter behandling med kirurgi och/eller strålbehandling.
• Får vid screening inte ha någon känd historia av medfödda långt QT-syndrom och måste ha ett korrigerat medel-QTc-intervall ≤ 450 msek vid baslinjen.
• Inga tecken på pågående hjärtrytmrubbningar ≥ grad 2, NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0
• Alla laboratorie- och avbildningsstudier måste vara slutförda och tillfredsställande inom 30 dagar efter undertecknandet av samtyckesdokumentet, med undantag av: negativt serumgraviditetstest för WOCBP måste vara negativt inom 7 dagar efter start av Vemurafenib, typning av humant leukocytantigen (HLA) som inte kommer att upprepas om de utförts tidigare, och lungfunktionstester/hjärtstresstest vars resultat är giltiga i 6 månader om de utförts tidigare.

Exklusions kriterier:

• Patienter med aktiva systemiska infektioner som kräver intravenös antibiotika, koagulationsrubbningar eller andra allvarliga medicinska sjukdomar i kardiovaskulära, andnings- eller immunsystemet, som enligt huvudprövare (PI) eller behandlande medutredare inte är acceptabel risk för ACT, är uteslutna .
• Patienter som testar positivt för HIV-titer, Hepatit B-ytantigen, Hepatit B-kärnantikropp, Hepatit C-antikropp, human T-cell lymfotropisk virus typ (HTLV) I eller II antikropp, eller både snabb plasmareagin (RPR) och fluorescerande treponemal antikroppar (FTA) ) positiv
• Patienter som är gravida eller ammar
• Patienter som behöver kroniska, immunsuppressiva systemiska steroider är uteslutna
• Patienter med autoimmuna sjukdomar som kräver immunsuppressiva läkemedel
• Förekomst av en betydande psykiatrisk sjukdom, som enligt huvudutredaren eller dennes utsedda uppfattning skulle förhindra adekvat informerat samtycke eller göra immunterapi osäker eller kontraindicerad
• Patienter med > 3 obehandlade CNS-metastaser eller tecken på peritumoralt ödem
• Patienter med ≤ 3 obehandlade CNS-metastaser men med minst en lesion >1 cm eller peritumoralt ödem
• Patienter med medfött långt QT-syndrom
• Patienter med annan invasiv malignitet än melanom vid tidpunkten för inskrivningen och inom 2 år före den första administreringen av Vemurafenib är uteslutna, förutom adekvat behandlade (med kurativ avsikt) basal- eller skivepitelcancer i huden, in situ-karcinom i livmoderhalsen, in situ duktalt adenokarcinom i bröstet, in situ prostatacancer eller blåscancer i begränsad stadium eller andra cancerformer från vilka patienten har varit sjukdomsfri i minst 2 år.
• Kan inte svälja piller
• Patienter med behandlade CNS-metastaser > 1 cm eller > 3 till antalet kommer att exkluderas om det finns tecken på progressiv CNS-sjukdom på hjärnavbildning minst 90 dagar efter behandling med kirurgi och/eller strålbehandling.
• Kan inte förstå och ge informerat samtycke
• Tidigare behandling med BRAF-hämmare
• Manliga patienter med kvinnliga partners i fertil ålder som inte går med på att använda 2 FDA-godkända preventivmedel under samlag med kvinnor i fertil ålder från början av Vemurafenib och upp till minst 6 månader efter avslutad behandling med Vemurafenib
• WOCBP som inte går med på att använda 2 FDA-preventivmedel under samlag från början av Vemurafenib och upp till minst 6 månader efter att Vemurafenib avslutats