Vemurafenib con linfodepleción más transferencia celular adoptiva y melanoma metastásico de IL-2 en dosis alta

Criterios de inclusión:

• Debe tener melanoma en estadio IV metastásico no resecable o enfermedad ganglionar regional o en tránsito en estadio III y, en opinión del PI o del coinvestigador tratante, es un candidato aceptable para la transferencia celular adoptiva (ACT).
• Enfermedad residual medible después de la resección de la(s) lesión(es) objetivo para el crecimiento de TIL
• El tumor debe tener una mutación B-RAF V600E, D o K mediante pirosecuenciación, ensayo Cobas o equivalente (43)
• Estado funcional clínico del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1. Se inferirá un estado funcional ECOG de 0-1 si el nivel de energía del paciente es ≥ 50 % del valor inicial.
• Puede no haber recibido tratamiento previo o puede haber sido tratado previamente por enfermedad metastásica.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días posteriores al inicio de Vemurafenib.
• Función renal, hepática y hematológica adecuada, incluyendo creatinina menor o igual a 1.7 gm/dL, bilirrubina total menor o igual a 2.0 mg/dL, excepto en pacientes con Síndrome de Gilbert que deben tener una bilirrubina total menor a 3.0 mg/ dL, transaminasa aspártica (AST) y alanina transaminasa (ALT) de menos de 3 veces el límite superior normal institucional, hemoglobina de 8 gm/dL o más, recuento de glóbulos blancos (WBC) de 3000 por mcL y granulocitos totales de 1000 por mcL o más, y plaquetas de 100.000 por mcL o más.
• Debe tener un título de anticuerpos contra el virus de Epstein-Barr (EBV) positivo en la prueba de detección
• No se excluyen los pacientes con alergias a los antibióticos per se; aunque la producción de TIL para la transferencia adoptiva incluye antibióticos, un lavado extenso después de la cosecha minimizará la exposición sistémica a los antibióticos.
• En la selección, se pueden incluir pacientes con ≤ 3 metástasis del SNC no tratadas, siempre que ninguna de las lesiones no tratadas sea > 1 cm en su dimensión mayor y no haya edema peritumoral presente en las imágenes cerebrales (RM o TC si la RM está contraindicada).
• En la selección, pueden incluirse pacientes con ≤ 3 metástasis del sistema nervioso central (SNC) tratadas con resección quirúrgica y/o radioterapia. Los pacientes pueden ser incluidos si la lesión más grande es ≤ 1 cm y no hay evidencia de enfermedad progresiva del SNC en las imágenes cerebrales al menos 28 días después del tratamiento.
• En la selección, se puede incluir si la lesión más grande es > 1 cm o > 3 en número, y no hay evidencia de enfermedad progresiva del SNC en las imágenes del cerebro al menos 90 días después del tratamiento con cirugía y/o radioterapia.
• En el momento de la selección, no debe tener antecedentes conocidos de síndrome de QT largo congénito y debe tener un intervalo QTc medio corregido ≤ 450 ms al inicio.
• No hay evidencia de arritmia cardíaca en curso ≥ grado 2, Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) v4.0 del NCI
• Todos los estudios de laboratorio y de imágenes deben completarse y ser satisfactorios dentro de los 30 días posteriores a la firma del documento de consentimiento, con las excepciones de: prueba de embarazo en suero negativa para WOCBP debe ser negativa dentro de los 7 días posteriores al inicio de Vemurafenib, tipificación del antígeno leucocitario humano (HLA) que no repetirse si se ha realizado previamente, y pruebas de función pulmonar/prueba de esfuerzo cardiaco cuyos resultados tienen una validez de 6 meses si se han realizado previamente.

Criterio de exclusión:

• Se excluyen los pacientes con infecciones sistémicas activas que requieran antibióticos intravenosos, trastornos de la coagulación u otras enfermedades médicas importantes del sistema cardiovascular, respiratorio o inmunitario, que en opinión del investigador principal (PI) o el co-investigador tratante no es un riesgo aceptable para ACT. .
• Pacientes con pruebas positivas de título de VIH, antígeno de superficie de hepatitis B, anticuerpo central de hepatitis B, anticuerpo de hepatitis C, anticuerpo I o II del virus linfotrópico de células T humanas (HTLV), o anticuerpos de reagina plasmática rápida (RPR) y treponémicos fluorescentes (FTA). ) positivo
• Pacientes que están embarazadas o amamantando
• Se excluyen los pacientes que necesitan esteroides sistémicos inmunosupresores crónicos.
• Pacientes con enfermedades autoinmunes que requieren medicamentos inmunosupresores
• Presencia de una enfermedad psiquiátrica significativa que, en opinión del investigador principal o su designado, impediría el consentimiento informado adecuado o haría que la inmunoterapia no fuera segura o estuviera contraindicada.
• Pacientes con > 3 metástasis del SNC no tratadas o evidencia de edema peritumoral
• Pacientes con ≤ 3 metástasis del SNC no tratadas pero con al menos una lesión >1 cm o edema peritumoral
• Pacientes con síndrome de QT largo congénito
• Se excluyen los pacientes con neoplasias malignas invasivas distintas del melanoma en el momento de la inscripción y en los 2 años anteriores a la primera administración de vemurafenib, excepto en el caso de carcinoma de células basales o escamosas de piel tratado adecuadamente (con intención curativa), carcinoma de cuello uterino in situ, adenocarcinoma ductal de mama in situ, cáncer de próstata in situ o cáncer de vejiga en etapa limitada u otros cánceres de los que el paciente no haya padecido la enfermedad durante al menos 2 años.
• Incapaz de tragar pastillas
• Los pacientes con metástasis del SNC tratadas > 1 cm o > 3 en número serán excluidos si hay evidencia de enfermedad progresiva del SNC en imágenes cerebrales al menos 90 días después del tratamiento con cirugía y/o radioterapia.
• Incapaz de comprender y dar consentimiento informado
• Tratamiento previo con inhibidores de BRAF
• Pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil que no estén de acuerdo en usar 2 métodos anticonceptivos aceptados por la FDA durante las relaciones sexuales con mujeres en edad fértil desde el inicio de Vemurafenib y hasta al menos 6 meses después de suspender Vemurafenib
• WOCBP que no estén de acuerdo en usar 2 formas de anticoncepción FDA durante las relaciones sexuales desde el inicio de Vemurafenib y hasta al menos 6 meses después de suspender Vemurafenib