Vemurafenib con linfodeplezione più trasferimento cellulare adottivo e melanoma metastatico IL-2 ad alte dosi

Criterio di inclusione:

• Deve avere un melanoma metastatico in stadio IV non resecabile o uno stadio III in transito o una malattia linfonodale regionale e secondo l'opinione del PI o del coricercatore curante è un candidato accettabile per il trasferimento cellulare adottivo (ACT).
• Malattia misurabile residua dopo la resezione della/e lesione/i target per la crescita del TIL
• Il tumore deve avere una mutazione B-RAF V600E, D o K mediante pirosequenziamento, test Cobas o equivalente (43)
• Stato delle prestazioni cliniche dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1. Lo stato delle prestazioni ECOG di 0-1 sarà dedotto se il livello di energia del paziente è ≥ 50% del basale.
• Potrebbe essere naïve al trattamento o potrebbe essere stato trattato in precedenza per la malattia metastatica.
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni dall'inizio del trattamento con Vemurafenib.
• Adeguata funzionalità renale, epatica ed ematologica, inclusa creatinina inferiore o uguale a 1,7 gm/dL, bilirubina totale inferiore o uguale a 2,0 mg/dL, tranne nei pazienti con sindrome di Gilbert che devono avere una bilirubina totale inferiore a 3,0 mg/ dL, aspartico transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) inferiori a 3 volte il limite superiore istituzionale del normale, emoglobina di 8 gm/dL o più, conta dei globuli bianchi (WBC) di 3000 per mcL e granulociti totali di 1000 per mcL o più e piastrine di 100.000 per mcL o più.
• Deve avere un titolo anticorpale positivo allo screening del virus di Epstein-Barr (EBV) al test di screening
• I pazienti con allergie agli antibiotici di per sé non sono esclusi; sebbene la produzione di TIL per il trasferimento adottivo includa antibiotici, un lavaggio esteso dopo il raccolto ridurrà al minimo l'esposizione sistemica agli antibiotici.
• Allo screening, i pazienti con ≤ 3 metastasi del SNC non trattate possono essere inclusi a condizione che nessuna delle lesioni non trattate abbia una dimensione massima > 1 cm e non vi sia edema peritumorale presente all'imaging cerebrale (MRI o TC se la RM è controindicata).
• Allo screening, possono essere inclusi pazienti con ≤ 3 metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) trattate trattate con resezione chirurgica e/o radioterapia. I pazienti possono essere inclusi se la lesione più grande è ≤ 1 cm e non vi è evidenza di malattia progressiva del SNC all'imaging cerebrale almeno 28 giorni dopo il trattamento.
• Allo screening, può essere incluso se la lesione più grande è > 1 cm o > 3 in numero e non vi è evidenza di malattia progressiva del SNC all'imaging cerebrale almeno 90 giorni dopo il trattamento con chirurgia e/o radioterapia.
• Allo screening, non deve avere una storia nota di sindrome congenita del QT lungo e deve avere un intervallo QTc medio corretto ≤ 450 msec al basale.
• Nessuna evidenza di aritmia cardiaca in atto ≥ grado 2, NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0
• Tutti gli studi di laboratorio e di imaging devono essere completati e soddisfacenti entro 30 giorni dalla firma del documento di consenso, ad eccezione di: test di gravidanza sierico negativo per WOCBP deve essere negativo entro 7 giorni dall'inizio di Vemurafenib, tipizzazione dell'antigene leucocitario umano (HLA) che non essere ripetuti se eseguiti in precedenza, e test di funzionalità polmonare/stress cardiaco i cui risultati sono validi per 6 mesi se eseguiti in precedenza.

Criteri di esclusione:

• Sono esclusi i pazienti con infezioni sistemiche attive che richiedono antibiotici per via endovenosa, disturbi della coagulazione o altre gravi malattie mediche del sistema cardiovascolare, respiratorio o immunitario, che secondo l'opinione del ricercatore principale (PI) o del co-ricercatore curante non rappresentano un rischio accettabile per ACT .
• Pazienti positivi al test per titolo HIV, antigene di superficie dell'epatite B, anticorpo core dell'epatite B, anticorpo dell'epatite C, anticorpo del virus linfotropico delle cellule T umane di tipo (HTLV) I o II, o entrambi gli anticorpi reagina plasmatica rapida (RPR) e treponemico fluorescente (FTA) ) positivo
• Pazienti in gravidanza o allattamento
• Sono esclusi i pazienti che necessitano di steroidi sistemici immunosoppressivi cronici
• Pazienti con malattie autoimmuni che richiedono farmaci immunosoppressivi
• Presenza di una malattia psichiatrica significativa, che secondo il parere del ricercatore principale o del suo designato, impedirebbe un adeguato consenso informato o renderebbe l'immunoterapia non sicura o controindicata
• Pazienti con > 3 metastasi del SNC non trattate o evidenza di edema peritumorale
• Pazienti con ≤ 3 metastasi del SNC non trattate ma con almeno una lesione > 1 cm o edema peritumorale
• Pazienti con sindrome congenita del QT lungo
• Sono esclusi i pazienti con tumore maligno invasivo diverso dal melanoma al momento dell'arruolamento ed entro 2 anni prima della prima somministrazione di Vemurafenib, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle adeguatamente trattato (con intento curativo), del carcinoma in situ della cervice, adenocarcinoma duttale in situ della mammella, carcinoma prostatico in situ o carcinoma della vescica in stadio limitato o altri tumori da cui il paziente è libero da malattia da almeno 2 anni.
• Impossibile ingoiare pillole
• I pazienti con metastasi del SNC trattate > 1 cm o > 3 di numero saranno esclusi se vi è evidenza di malattia del SNC progressiva all'imaging cerebrale almeno 90 giorni dopo il trattamento con chirurgia e/o radioterapia.
• Incapace di comprendere e dare il consenso informato
• Precedente trattamento con inibitori BRAF
• Pazienti di sesso maschile con partner donne in età fertile che non accettano di utilizzare 2 forme di contraccezione accettate dalla FDA durante i rapporti sessuali con donne in età fertile dall'inizio di Vemurafenib e fino ad almeno 6 mesi dopo l'interruzione di Vemurafenib
• WOCBP che non accettano di utilizzare 2 forme di contraccezione FDA durante i rapporti sessuali dall'inizio di Vemurafenib e fino ad almeno 6 mesi dopo l'interruzione di Vemurafenib