Vemurafenibe com linfodepleção mais transferência de células adotivas e melanoma metastático de alta dose de IL-2

Critério de inclusão:

• Deve ter melanoma metastático irressecável em estágio IV ou estágio III em trânsito ou doença nodal regional e, na opinião do PI ou Coinvestigador responsável pelo tratamento, é um candidato aceitável para transferência de células adotivas (ACT).
• Doença residual mensurável após a ressecção da(s) lesão(ões) alvo para crescimento de TIL
• O tumor deve ter uma mutação B-RAF V600E, D ou K por pirosequenciamento, ensaio Cobas ou equivalente (43)
• Status de desempenho clínico do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1. O status de desempenho do ECOG de 0-1 será inferido se o nível de energia do paciente for ≥ 50% da linha de base.
• Pode ser virgem de tratamento ou pode ter sido tratado anteriormente para doença metastática.
• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo no prazo de 7 dias após o início do Vemurafenib.
• Função renal, hepática e hematológica adequada, incluindo creatinina menor ou igual a 1,7 gm/dL, bilirrubina total menor ou igual a 2,0 mg/dL, exceto em pacientes com Síndrome de Gilbert que devem ter bilirrubina total menor que 3,0 mg/ dL, transaminase aspártica (AST) e transaminase alanina (ALT) inferior a 3 vezes o limite superior institucional do normal, hemoglobina de 8 gm/dL ou mais, contagem de leucócitos (WBC) de 3.000 por mcL e granulócitos totais de 1.000 por mcL ou mais e plaquetas de 100.000 por mcL ou mais.
• Deve ter um título de anticorpo de triagem positivo para o vírus Epstein-Barr (EBV) no teste de triagem
• Pacientes com alergia a antibióticos per se não são excluídos; embora a produção de TIL para transferência adotiva inclua antibióticos, a lavagem extensa após a colheita minimizará a exposição sistêmica aos antibióticos.
• Na triagem, pacientes com ≤ 3 metástases do SNC não tratadas podem ser incluídos, desde que nenhuma das lesões não tratadas tenha > 1 cm na maior dimensão e não haja edema peritumoral presente na imagem cerebral (RM ou TC se a RM for contraindicada).
• Na triagem, pacientes com ≤ 3 metástases tratadas do sistema nervoso central (SNC) tratadas com ressecção cirúrgica e/ou radioterapia podem ser incluídos. Os pacientes podem ser incluídos se a maior lesão for ≤ 1 cm e não houver evidência de doença progressiva do SNC em imagens do cérebro pelo menos 28 dias após o tratamento.
• Na triagem, pode ser incluída se a maior lesão for > 1 cm ou > 3 em número e não houver evidência de doença progressiva do SNC em imagens cerebrais pelo menos 90 dias após o tratamento com cirurgia e/ou radioterapia.
• Na triagem, não deve ter história conhecida de síndrome do QT longo congênito e deve ter um intervalo QTc médio corrigido ≤ 450 ms no início do estudo.
• Nenhuma evidência de disritmia cardíaca contínua ≥ grau 2, NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0
• Todos os estudos laboratoriais e de imagem devem ser concluídos e satisfatórios dentro de 30 dias após a assinatura do documento de consentimento, com exceção de: teste de gravidez sérico negativo para WOCBP deve ser negativo dentro de 7 dias após o início Vemurafenibe, tipagem de antígeno leucocitário humano (HLA) que não ser repetidos se realizados anteriormente, e testes de função pulmonar/testes de esforço cardíaco cujos resultados são válidos por 6 meses se realizados anteriormente.

Critério de exclusão:

• Pacientes com infecções sistêmicas ativas que requerem antibióticos intravenosos, distúrbios de coagulação ou outras doenças médicas importantes do sistema cardiovascular, respiratório ou imunológico, que na opinião do investigador principal (PI) ou do co-investigador responsável pelo tratamento não representam um risco aceitável para TCA, são excluídos .
• Pacientes com teste positivo para título de HIV, antígeno de superfície da hepatite B, anticorpo core da hepatite B, anticorpo da hepatite C, anticorpo do vírus linfotrópico humano de células T (HTLV) tipo I ou II ou ambos, reagina plasmática rápida (RPR) e anticorpos treponêmicos fluorescentes (FTA). ) positivo
• Pacientes grávidas ou amamentando
• Pacientes que necessitam de esteroides sistêmicos imunossupressores crônicos são excluídos
• Pacientes com doenças autoimunes que requerem medicamentos imunossupressores
• Presença de uma doença psiquiátrica significativa que, na opinião do investigador principal ou seu designado, impediria o consentimento informado adequado ou tornaria a imunoterapia insegura ou contraindicada
• Pacientes com > 3 metástases do SNC não tratadas ou evidência de edema peritumoral
• Pacientes com ≤ 3 metástases do SNC não tratadas, mas com pelo menos uma lesão >1 cm ou edema peritumoral
• Pacientes com síndrome do QT longo congênito
• Pacientes com malignidade invasiva diferente de melanoma no momento da inscrição e dentro de 2 anos antes da primeira administração de Vemurafenibe são excluídos, exceto para carcinoma basocelular ou escamoso da pele adequadamente tratado (com intenção curativa), carcinoma in situ do colo do útero, adenocarcinoma ductal in situ da mama, câncer de próstata in situ ou câncer de bexiga em estágio limitado ou outros cânceres dos quais o paciente está livre de doença há pelo menos 2 anos.
• Incapaz de engolir comprimidos
• Pacientes com metástases do SNC tratadas > 1 cm ou > 3 em número serão excluídos se houver evidência de doença progressiva do SNC em imagens cerebrais pelo menos 90 dias após o tratamento com cirurgia e/ou radioterapia.
• Incapaz de compreender e dar consentimento informado
• Tratamento anterior com inibidor de BRAF
• Pacientes do sexo masculino com parceiras em idade fértil que não concordam em usar 2 formas de contracepção aceitas pela FDA durante relações sexuais com mulheres em idade fértil desde o início do Vemurafenibe e até pelo menos 6 meses após a descontinuação do Vemurafenibe
• WOCBP que não concorda em usar 2 formas de contracepção da FDA durante a relação sexual desde o início do Vemurafenib e até pelo menos 6 meses após a descontinuação do Vemurafenib