Вемурафениб с лимфодеплецией плюс адаптивный перенос клеток и метастатическая меланома с высокой дозой IL-2

Критерии включения:

• Должна быть нерезектабельная метастатическая меланома IV стадии или транзиторная или регионарная узловая болезнь III стадии и, по мнению PI или лечащего соисследователя, является приемлемым кандидатом для адоптивного переноса клеток (ACT).
• Остаточное измеримое заболевание после резекции целевого очага(ов) для роста TIL
• Опухоль должна иметь мутацию B-RAF V600E, D или K по данным пиросеквенирования, анализа Кобаса или эквивалентного метода (43).
• Клинический статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–1. Статус эффективности ECOG 0–1 будет выведен, если уровень энергии пациента составляет ≥ 50% от исходного уровня.
• Может быть нелеченным или, возможно, ранее лечился от метастатического заболевания.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней после начала приема вемурафениба.
• Адекватная почечная, печеночная и гематологическая функция, включая креатинин менее или равный 1,7 г/дл, общий билирубин менее или равный 2,0 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть менее 3,0 мг/дл. dL, аспарагиновая трансаминаза (AST) и аланиновая трансаминаза (ALT) менее чем в 3 раза выше установленного верхнего предела нормы, гемоглобин 8 г/дл или более, количество лейкоцитов (WBC) 3000 на мкл и общее количество гранулоцитов 1000 на мкл или больше и тромбоцитов 100 000 на мкл или больше.
• Должен иметь положительный скрининговый титр антител к вирусу Эпштейна-Барр (EBV) при скрининговом тесте
• Пациенты с аллергией на антибиотики per se не исключены; хотя производство TIL для адоптивного переноса включает антибиотики, тщательное мытье после сбора сведет к минимуму системное воздействие антибиотиков.
• При скрининге могут быть включены пациенты с ≤ 3 нелеченными метастазами в ЦНС при условии, что ни одно из нелеченных поражений не превышает 1 см в наибольшем измерении, и при визуализации головного мозга (МРТ или КТ, если МРТ противопоказана) нет периопухолевого отека.
• В скрининг могут быть включены пациенты с ≤ 3 метастазами в центральную нервную систему (ЦНС), пролеченные хирургической резекцией и/или лучевой терапией. Пациенты могут быть включены, если самое большое поражение составляет ≤ 1 см и нет признаков прогрессирующего заболевания ЦНС при визуализации головного мозга по крайней мере через 28 дней после лечения.
• При скрининге может быть включено, если самое большое поражение составляет > 1 см или > 3 в количестве, и нет признаков прогрессирующего заболевания ЦНС при визуализации головного мозга по крайней мере через 90 дней после хирургического лечения и/или лучевой терапии.
• При скрининге у пациента не должно быть известного в анамнезе врожденного синдрома удлиненного интервала QT, а скорректированный средний интервал QTc должен быть ≤ 450 мс на исходном уровне.
• Нет признаков продолжающейся сердечной аритмии ≥ 2 степени, Общие терминологические критерии NCI для нежелательных явлений (CTCAE) v4.0
• Все лабораторные и визуализационные исследования должны быть завершены и удовлетворительны в течение 30 дней после подписания документа о согласии, за исключением: отрицательный результат сывороточного теста на беременность для WOCBP должен быть отрицательным в течение 7 дней после начала приема вемурафениба, типирование человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), которое не будет повторить, если они проводились ранее, и тесты функции легких/нагрузочные тесты сердца, результаты которых действительны в течение 6 месяцев, если они проводились ранее.

Критерий исключения:

• Пациенты с активными системными инфекциями, требующими внутривенного введения антибиотиков, нарушениями свертывания крови или другими серьезными заболеваниями сердечно-сосудистой, дыхательной или иммунной систем, которые, по мнению главного исследователя (PI) или лечащего соисследователя, не представляют приемлемого риска для АКТ, исключаются. .
• Пациенты с положительным тестом на титр ВИЧ, поверхностный антиген гепатита В, ядерные антитела к гепатиту В, антитела к гепатиту С, антитела к Т-лимфотропному вирусу человека типа (HTLV) I или II или антитела к экспресс-реагину плазмы (RPR) и флуоресцентные трепонемные антитела (FTA). ) положительный
• Пациенты, которые беременны или кормят грудью
• Исключаются пациенты, нуждающиеся в постоянном приеме системных иммуносупрессивных стероидов.
• Пациенты с аутоиммунными заболеваниями, требующие иммунодепрессантов.
• Наличие серьезного психического заболевания, которое, по мнению главного исследователя или его представителя, может помешать адекватному информированному согласию или сделать иммунотерапию небезопасной или противопоказанной
• Пациенты с > 3 нелеченными метастазами в ЦНС или признаками периопухолевого отека
• Пациенты с ≤ 3 нелеченными метастазами в ЦНС, но по крайней мере с одним поражением > 1 см или периопухолевым отеком
• Пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT
• Исключаются пациенты с инвазивным злокачественным новообразованием, отличным от меланомы, на момент включения и в течение 2 лет до первого введения вемурафениба, за исключением адекватно пролеченных (с лечебной целью) базально- или плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ, in situ протоковая аденокарцинома молочной железы, in situ рак предстательной железы или ограниченная стадия рака мочевого пузыря или другие виды рака, от которых у пациента не было признаков заболевания в течение как минимум 2 лет.
• Не может глотать таблетки
• Пациенты с пролеченными метастазами в ЦНС > 1 см или > 3 будут исключены, если есть признаки прогрессирующего заболевания ЦНС при визуализации головного мозга по крайней мере через 90 дней после хирургического лечения и/или лучевой терапии.
• Не в состоянии понять и дать информированное согласие
• Предыдущее лечение ингибитором BRAF
• Пациенты мужского пола с партнершами детородного возраста, которые не согласны использовать 2 формы контрацепции, одобренные FDA, во время полового акта с женщинами детородного возраста с момента начала приема вемурафениба и по крайней мере в течение 6 месяцев после прекращения приема вемурафениба.
• WOCBP, которые не согласны использовать 2 формы контрацепции FDA во время полового акта с начала приема вемурафениба и по крайней мере в течение 6 месяцев после прекращения приема вемурафениба