Vemurafenib mit Lymphodepletion plus adoptivem Zelltransfer und hochdosiertem IL-2-metastasierendem Melanom

Einschlusskriterien:

• Muss ein nicht resezierbares metastasiertes Melanom im Stadium IV oder eine Intransit- oder regionale Lymphknotenerkrankung im Stadium III haben und ist nach Ansicht des PI oder des behandelnden Co-Ermittlers ein akzeptabler Kandidat für den adoptiven Zelltransfer (ACT).
• Messbare Resterkrankung nach Resektion der Zielläsion(en) für TIL-Wachstum
• Der Tumor muss eine B-RAF V600E-, D- oder K-Mutation aufweisen durch Pyrosequenzierung, Cobas-Assay oder gleichwertig (43)
• Klinischer Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–1. Ein ECOG-Leistungsstatus von 0–1 wird abgeleitet, wenn das Energieniveau des Patienten ≥ 50 % des Ausgangswertes beträgt.
• Kann behandlungsnaiv sein oder zuvor wegen einer metastasierten Erkrankung behandelt worden sein.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Behandlung mit Vemurafenib einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben.
• Angemessene Nieren-, Leber- und hämatologische Funktion, einschließlich Kreatinin von weniger als oder gleich 1,7 g/dl, Gesamtbilirubin von weniger als oder gleich 2,0 mg/dl, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin von weniger als 3,0 mg/dl haben müssen dl, Asparagin-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) von weniger als dem 3-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts, Hämoglobin von 8 g/dl oder mehr, Leukozytenzahl (WBC) von 3000 pro mcL und Gesamtgranulozyten von 1000 pro mcL oder mehr und Blutplättchen von 100.000 pro mcL oder mehr.
• Muss beim Screening-Test einen positiven Screening-Epstein-Barr-Virus (EBV) -Antikörpertiter haben
• Patienten mit Antibiotika-Allergien per se sind nicht ausgeschlossen; Obwohl die Produktion von TIL für den Adoptivtransfer Antibiotika beinhaltet, wird ein umfassendes Waschen nach der Ernte die systemische Exposition gegenüber Antibiotika minimieren.
• Beim Screening können Patienten mit ≤ 3 unbehandelten ZNS-Metastasen eingeschlossen werden, vorausgesetzt, dass keine der unbehandelten Läsionen in der größten Ausdehnung > 1 cm ist und kein peritumorales Ödem in der Bildgebung des Gehirns vorliegt (MRT oder CT, wenn MRT kontraindiziert ist).
• Beim Screening können Patienten mit ≤ 3 behandelten Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), die entweder mit chirurgischer Resektion und/oder Strahlentherapie behandelt wurden, eingeschlossen werden. Patienten können eingeschlossen werden, wenn die größte Läsion ≤ 1 cm ist und es mindestens 28 Tage nach der Behandlung keine Hinweise auf eine fortschreitende ZNS-Erkrankung in der Bildgebung des Gehirns gibt.
• Beim Screening kann eingeschlossen werden, wenn die größte Läsion > 1 cm oder > 3 an der Zahl ist und es mindestens 90 Tage nach der Behandlung mit Operation und/oder Strahlentherapie keine Hinweise auf eine fortschreitende ZNS-Erkrankung in der Bildgebung des Gehirns gibt.
• Beim Screening darf kein angeborenes langes QT-Syndrom in der Vorgeschichte bekannt sein und zu Studienbeginn muss ein korrigiertes mittleres QTc-Intervall von ≤ 450 ms vorliegen.
• Kein Hinweis auf anhaltende Herzrhythmusstörungen ≥ Grad 2, NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0
• Alle Labor- und Bildgebungsstudien müssen innerhalb von 30 Tagen nach Unterzeichnung der Einwilligungserklärung abgeschlossen und zufriedenstellend sein, mit Ausnahme von: negativer Serum-Schwangerschaftstest für WOCBP muss innerhalb von 7 Tagen nach Beginn von Vemurafenib negativ sein, Typisierung des humanen Leukozytenantigens (HLA), was nicht der Fall ist wiederholt werden, wenn sie vorher durchgeführt wurden, und Lungenfunktionstests/kardiale Belastungstests, deren Ergebnisse 6 Monate gültig sind, wenn sie vorher durchgeführt wurden.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit aktiven systemischen Infektionen, die intravenöse Antibiotika erfordern, Gerinnungsstörungen oder anderen schweren medizinischen Erkrankungen des Herz-Kreislauf-, Atmungs- oder Immunsystems, die nach Ansicht des Hauptprüfarztes (PI) oder behandelnden Mitprüfers kein akzeptables Risiko für eine zweckmäßige Vergleichstherapie darstellen, sind ausgeschlossen .
• Patienten, die positiv auf HIV-Titer, Hepatitis-B-Oberflächenantigen, Hepatitis-B-Core-Antikörper, Hepatitis-C-Antikörper, Antikörper gegen das humane T-Zell-Lymphotrope Virus (HTLV) I oder II oder sowohl auf schnelles Plasmareagin (RPR) als auch auf fluoreszierende Treponema-Antikörper (FTA) getestet wurden ) positiv
• Patienten, die schwanger sind oder stillen
• Patienten, die chronische, immunsuppressive systemische Steroide benötigen, sind ausgeschlossen
• Patienten mit Autoimmunerkrankungen, die immunsuppressive Medikamente benötigen
• Vorhandensein einer signifikanten psychiatrischen Erkrankung, die nach Ansicht des Hauptprüfarztes oder seines Beauftragten eine angemessene Einverständniserklärung verhindern oder die Immuntherapie unsicher oder kontraindiziert machen würde
• Patienten mit > 3 unbehandelten ZNS-Metastasen oder Anzeichen eines peritumoralen Ödems
• Patienten mit ≤ 3 unbehandelten ZNS-Metastasen, aber mit mindestens einer Läsion > 1 cm oder peritumoralem Ödem
• Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom
• Patienten mit anderen invasiven Malignomen als Melanomen zum Zeitpunkt der Aufnahme und innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Verabreichung von Vemurafenib sind ausgeschlossen, mit Ausnahme von angemessen behandeltem (mit kurativer Absicht) Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, In-situ-duktales Adenokarzinom der Brust, In-situ-Prostatakrebs oder Blasenkrebs im begrenzten Stadium oder andere Krebsarten, von denen der Patient seit mindestens 2 Jahren krankheitsfrei ist.
• Pillen nicht schlucken können
• Patienten mit behandelten ZNS-Metastasen > 1 cm oder > 3 an der Zahl werden ausgeschlossen, wenn mindestens 90 Tage nach der Behandlung mit Operation und/oder Strahlentherapie Hinweise auf eine fortschreitende ZNS-Erkrankung in der Bildgebung des Gehirns vorliegen.
• Unfähig, eine informierte Zustimmung zu verstehen und zu geben
• Vorherige Behandlung mit BRAF-Inhibitoren
• Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter, die der Anwendung von 2 von der FDA zugelassenen Formen der Empfängnisverhütung während des Geschlechtsverkehrs mit Frauen im gebärfähigen Alter ab Beginn der Behandlung mit Vemurafenib und bis mindestens 6 Monate nach Absetzen von Vemurafenib nicht zustimmen
• WOCBP, die der Anwendung von 2 FDA-Formen der Empfängnisverhütung während des Geschlechtsverkehrs ab Beginn der Behandlung mit Vemurafenib und bis mindestens 6 Monate nach Absetzen von Vemurafenib nicht zustimmen