Innocuité et effet de la doxycycline chez les patients atteints d'amylose
Une étude de phase II sur la doxycycline chez des patients atteints d'amylose
L'antibiotique tétracycline doxycycline perturbe les fibrilles amyloïdes bêta A (AB) dans la maladie d'Alzheimer, les fibrilles amyloïdes transthyrétine (ATTR) dans la polyneuropathie amyloïde familiale et les fibrilles amyloïdes de la chaîne légère d'immunoglobuline (AL) dans des modèles murins transgéniques de la maladie. S'ils ne sont pas traités, les dépôts amyloïdes altèrent la fonction des organes, affectant la morbidité et la mortalité des patients.
Cette étude monocentrique, ouverte, prospective, pilote de phase II, d'une durée de douze mois, vise à déterminer si la doxycycline réduit les dépôts amyloïdes et améliore la fonction des organes chez les patients atteints d'amylose systémique ou localisée.
Les chercheurs prévoient de recruter des patients atteints d'une maladie amyloïde mesurable selon des critères de diagnostic internationalement acceptés. Les patients doivent avoir une fonction organique stable au moment de l'inscription. Les sujets éligibles ne recevant pas de traitements actifs pour l'amylose affectant leurs reins, leur cœur, leurs voies aérodigestives, leur(s) système(s) nerveux périphérique(s) ou autonome(s), leurs poumons, leurs yeux, leur peau, leur vessie ou leurs seins subiront des évaluations au départ, à 6 mois et à 12 mois - ou plus fréquemment si cliniquement indiqué.
Plus de 45 ans d'expérience indiquent que la doxycycline est un antibiotique sûr et bien toléré. Les enquêteurs utiliseront des systèmes de classement standard pour évaluer la réponse à la doxycycline après douze mois de traitement.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Dans les modèles animaux transgéniques de la maladie, l'antibiotique tétracycline doxycycline perturbe les fibrilles amyloïdes bêta A (AB) dans la maladie d'Alzheimer, les fibrilles amyloïdes transthyrétine (ATTR) dans la polyneuropathie amyloïdotique familiale et les fibrilles amyloïdes de la chaîne légère d'immunoglobuline (AL).
L'objectif de cette étude prospective de phase II, monocentrique, en ouvert, d'une durée de 12 mois, était de déterminer a) l'innocuité et la tolérabilité d'une dose complète prolongée de doxycycline chez les patients atteints d'amylose, et b) l'effet du traitement par la doxycycline sur les organes induits par l'amyloïde. dysfonctionnement.
Nous avons recruté 25 patients présentant un dysfonctionnement organique mesurable causé par un dépôt d'amyloïde qui ne recevaient pas de traitement actif pour contrôler leur production d'amyloïde. Les 25 sujets ont reçu de la doxycycline 100 mg par les deux deux fois par jour pendant jusqu'à 12 mois en fonction de leur tolérance à l'antibiotique. Le critère d'évaluation principal, défini par l'organe le plus touché par l'amyloïde, a été mesuré au départ, à 6 et 12 mois, ainsi que les valeurs de laboratoire de sécurité.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, États-Unis, 02118
- Boston University
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- 18 ans ou plus
- Amylose prouvée par biopsie
- Preuve biochimique ou clinique d'un dysfonctionnement des organes cibles induit par l'amyloïde
Critère d'exclusion:
- Utilisation concomitante d'autres tétracyclines
- Traitement actif en cours de l'amylose
- Grossesse ou refus d'utiliser la contraception chez les femmes en âge de procréer
- Allergie/hypersensibilité à la doxycycline
- Statut de performance ECOG > 3
- Classe NYHA > 3
- Insuffisance rénale (clairance de la créatinine estimée < 25 ml/min)
- Transaminite (AST ou ALT > 5 fois la limite supérieure de la normale)
- Diabète sucré ou hémoglobine A1C > 6,2 %
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: doxycycline 100 mg po bid x 12 mois
La doxycycline en ouvert 100 mg deux fois par jour par voie orale sera administrée aux sujets pendant 12 mois.
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100 mg par voie orale deux fois par jour pendant 1 an.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Cardiomyopathie amyloïde : BNP
Délai: 12 mois
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Les biomarqueurs cardiaques (BNP, troponine I) ont été évalués au départ, à 6 et 12 mois, avec un changement à la fin de l'étude rapporté
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12 mois
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Cardiomyopathie amyloïde : Troponine I
Délai: 12 mois
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Les biomarqueurs cardiaques (BNP, troponine I) ont été évalués au départ, à 6 et 12 mois, avec un changement à la fin de l'étude rapporté
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12 mois
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Néphropathie amyloïde : clairance de la créatinine
Délai: 12 mois
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La clairance de la créatinine (ml/min) et la protéinurie (g/jour) ont été évaluées au départ, à 6 et 12 mois, avec un changement à la fin de l'étude rapporté
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12 mois
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Néphropathie amyloïde : protéinurie
Délai: Les données ont été évaluées au départ, à 6 et 12 mois, avec un changement à la fin de l'étude signalé
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Patients présentant une atteinte rénale amyloïde prédominante à l'inscription.
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Les données ont été évaluées au départ, à 6 et 12 mois, avec un changement à la fin de l'étude signalé
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: John L Berk, M.D., Boston University
Publications et liens utiles
Publications générales
- Cardoso I, Merlini G, Saraiva MJ. 4'-iodo-4'-deoxydoxorubicin and tetracyclines disrupt transthyretin amyloid fibrils in vitro producing noncytotoxic species: screening for TTR fibril disrupters. FASEB J. 2003 May;17(8):803-9. doi: 10.1096/fj.02-0764com.
- Cardoso I, Saraiva MJ. Doxycycline disrupts transthyretin amyloid: evidence from studies in a FAP transgenic mice model. FASEB J. 2006 Feb;20(2):234-9. doi: 10.1096/fj.05-4509com.
- Forloni G, Colombo L, Girola L, Tagliavini F, Salmona M. Anti-amyloidogenic activity of tetracyclines: studies in vitro. FEBS Lett. 2001 Jan 5;487(3):404-7. doi: 10.1016/s0014-5793(00)02380-2.
- Ward JE, Ren R, Toraldo G, Soohoo P, Guan J, O'Hara C, Jasuja R, Trinkaus-Randall V, Liao R, Connors LH, Seldin DC. Doxycycline reduces fibril formation in a transgenic mouse model of AL amyloidosis. Blood. 2011 Dec 15;118(25):6610-7. doi: 10.1182/blood-2011-04-351643. Epub 2011 Oct 12.
- Obici L, Cortese A, Lozza A, Lucchetti J, Gobbi M, Palladini G, Perlini S, Saraiva MJ, Merlini G. Doxycycline plus tauroursodeoxycholic acid for transthyretin amyloidosis: a phase II study. Amyloid. 2012 Jun;19 Suppl 1:34-6. doi: 10.3109/13506129.2012.678508. Epub 2012 May 2.
- Giorgetti S, Raimondi S, Pagano K, Relini A, Bucciantini M, Corazza A, Fogolari F, Codutti L, Salmona M, Mangione P, Colombo L, De Luigi A, Porcari R, Gliozzi A, Stefani M, Esposito G, Bellotti V, Stoppini M. Effect of tetracyclines on the dynamics of formation and destructuration of beta2-microglobulin amyloid fibrils. J Biol Chem. 2011 Jan 21;286(3):2121-31. doi: 10.1074/jbc.M110.178376. Epub 2010 Nov 10.
- Cardoso I, Martins D, Ribeiro T, Merlini G, Saraiva MJ. Synergy of combined doxycycline/TUDCA treatment in lowering Transthyretin deposition and associated biomarkers: studies in FAP mouse models. J Transl Med. 2010 Jul 30;8:74. doi: 10.1186/1479-5876-8-74.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
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Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- H-31546
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