Seguridad y efecto de la doxiciclina en pacientes con amiloidosis
Un estudio de fase II de doxiciclina en pacientes con amiloidosis
El antibiótico tetraciclina doxiciclina interrumpe las fibrillas de amiloide A beta (AB) en la enfermedad de Alzheimer, las fibrillas de amiloide de transtiretina (ATTR) en la polineuropatía amiloidótica familiar y las fibrillas de amiloide de cadena ligera de inmunoglobulina (AL) en modelos de enfermedad en ratones transgénicos. Si no se tratan, los depósitos de amiloide deterioran la función de los órganos, lo que afecta la morbilidad y la mortalidad de los pacientes.
Este estudio piloto de fase II, prospectivo, abierto, de un solo centro y de doce meses de duración tiene como objetivo determinar si la doxiciclina reduce los depósitos de amiloide y mejora la función de los órganos en pacientes con amiloidosis sistémica o localizada.
Los investigadores planean inscribir a pacientes con enfermedad amiloide medible de acuerdo con los criterios de diagnóstico internacionalmente aceptados. Los pacientes deben tener una función orgánica estable en el momento de la inscripción. Los sujetos elegibles que no reciban tratamientos activos para la amiloidosis que afecte sus riñones, corazón, tracto aerodigestivo, sistema(s) nervioso periférico o autónomo, pulmones, ojos, piel, vejiga o senos se someterán a evaluaciones al inicio, a los 6 meses y a los 12 meses, o con más frecuencia según esté clínicamente indicado.
Más de 45 años de experiencia indican que la doxiciclina es un antibiótico seguro y bien tolerado. Los investigadores utilizarán sistemas de clasificación estándar para evaluar la respuesta a la doxiciclina después de doce meses de tratamiento.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
En modelos animales transgénicos de la enfermedad, el antibiótico tetraciclina doxiciclina interrumpe las fibrillas de amiloide A beta (AB) en la enfermedad de Alzheimer, las fibrillas de amiloide de transtiretina (ATTR) en la polineuropatía amiloidótica familiar y las fibrillas de amiloide de cadena ligera (AL) de inmunoglobulina.
El objetivo de este estudio prospectivo de fase II, abierto, de 12 meses, de un solo centro, fue determinar a) la seguridad y la tolerabilidad de la doxiciclina a dosis completa prolongada en pacientes con amiloidosis, y b) el efecto del tratamiento con doxiciclina sobre la inflamación de los órganos inducida por amiloide. disfunción.
Inscribimos a 25 pacientes con disfunción orgánica medible causada por el depósito de amiloide que no estaban recibiendo tratamiento activo para controlar su producción de amiloide. Los 25 sujetos recibieron doxiciclina 100 mg dos veces al día durante un máximo de 12 meses, según su tolerancia al antibiótico. El criterio principal de valoración, definido por el órgano más afectado por el amiloide, se midió al inicio del estudio, a los 6 y 12 meses junto con los valores de laboratorio de seguridad.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02118
- Boston University
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- 18 años o más
- Amiloidosis comprobada por biopsia
- Evidencia bioquímica o clínica de disfunción de órgano diana inducida por amiloide
Criterio de exclusión:
- Uso concurrente de otras tetraciclinas
- Tratamiento activo en curso para la amiloidosis
- Embarazo o falta de voluntad para usar métodos anticonceptivos en mujeres en edad fértil
- Alergia/hipersensibilidad al fármaco doxiciclina
- Estado funcional ECOG > 3
- Clase NYHA > 3
- Insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina estimado < 25 ml/min)
- Transaminitis (AST o ALT > 5 veces el límite superior de lo normal)
- Diabetes mellitus o hemoglobina A1C > 6,2%
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Experimental: doxiciclina 100 mg po bid x 12 meses
Se administrará doxiciclina de etiqueta abierta 100 mg dos veces al día por vía oral a los sujetos durante 12 meses.
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100 mg por vía oral dos veces al día durante 1 año.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Miocardiopatía amiloide: BNP
Periodo de tiempo: 12 meses
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Los biomarcadores cardíacos (BNP, troponina I) se evaluaron al inicio, a los 6 y 12 meses, y se informó el cambio al final del estudio
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12 meses
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Miocardiopatía amiloide: troponina I
Periodo de tiempo: 12 meses
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Los biomarcadores cardíacos (BNP, troponina I) se evaluaron al inicio, a los 6 y 12 meses, y se informó el cambio al final del estudio
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12 meses
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Nefropatía por amiloide: aclaramiento de creatinina
Periodo de tiempo: 12 meses
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El aclaramiento de creatinina (ml/min) y la proteinuria (g/día) se evaluaron al inicio, a los 6 y 12 meses, y se informó el cambio al final del estudio
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12 meses
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Nefropatía amiloide: proteinuria
Periodo de tiempo: Los datos se evaluaron al inicio, a los 6 y 12 meses, y se informó el cambio al final del estudio
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Pacientes con afectación renal amiloide predominante en el momento de la inscripción.
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Los datos se evaluaron al inicio, a los 6 y 12 meses, y se informó el cambio al final del estudio
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: John L Berk, M.D., Boston University
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Cardoso I, Merlini G, Saraiva MJ. 4'-iodo-4'-deoxydoxorubicin and tetracyclines disrupt transthyretin amyloid fibrils in vitro producing noncytotoxic species: screening for TTR fibril disrupters. FASEB J. 2003 May;17(8):803-9. doi: 10.1096/fj.02-0764com.
- Cardoso I, Saraiva MJ. Doxycycline disrupts transthyretin amyloid: evidence from studies in a FAP transgenic mice model. FASEB J. 2006 Feb;20(2):234-9. doi: 10.1096/fj.05-4509com.
- Forloni G, Colombo L, Girola L, Tagliavini F, Salmona M. Anti-amyloidogenic activity of tetracyclines: studies in vitro. FEBS Lett. 2001 Jan 5;487(3):404-7. doi: 10.1016/s0014-5793(00)02380-2.
- Ward JE, Ren R, Toraldo G, Soohoo P, Guan J, O'Hara C, Jasuja R, Trinkaus-Randall V, Liao R, Connors LH, Seldin DC. Doxycycline reduces fibril formation in a transgenic mouse model of AL amyloidosis. Blood. 2011 Dec 15;118(25):6610-7. doi: 10.1182/blood-2011-04-351643. Epub 2011 Oct 12.
- Obici L, Cortese A, Lozza A, Lucchetti J, Gobbi M, Palladini G, Perlini S, Saraiva MJ, Merlini G. Doxycycline plus tauroursodeoxycholic acid for transthyretin amyloidosis: a phase II study. Amyloid. 2012 Jun;19 Suppl 1:34-6. doi: 10.3109/13506129.2012.678508. Epub 2012 May 2.
- Giorgetti S, Raimondi S, Pagano K, Relini A, Bucciantini M, Corazza A, Fogolari F, Codutti L, Salmona M, Mangione P, Colombo L, De Luigi A, Porcari R, Gliozzi A, Stefani M, Esposito G, Bellotti V, Stoppini M. Effect of tetracyclines on the dynamics of formation and destructuration of beta2-microglobulin amyloid fibrils. J Biol Chem. 2011 Jan 21;286(3):2121-31. doi: 10.1074/jbc.M110.178376. Epub 2010 Nov 10.
- Cardoso I, Martins D, Ribeiro T, Merlini G, Saraiva MJ. Synergy of combined doxycycline/TUDCA treatment in lowering Transthyretin deposition and associated biomarkers: studies in FAP mouse models. J Transl Med. 2010 Jul 30;8:74. doi: 10.1186/1479-5876-8-74.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
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Finalización del estudio (Actual)
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- H-31546
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Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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Ensayos clínicos sobre Doxiciclina 100 mg po bid x 12 meses
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