Essai contrôlé randomisé ouvert sur l'interféron peg alpha 2a et la dose ajustée de ribavirine par rapport au traitement standard dans le traitement des patients naïfs atteints d'hépatite C chronique infectés par le génotype 4

Contexte : L'introduction de l'interféron peg et de la ribavirine (un analogue nucléosidique oral) pour l'hépatite C chronique a conduit à l'idée que l'hépatite C chronique (VHC) est une maladie curable. L'amélioration de l'efficacité des traitements reste un défi majeur. Des doses optimales de ribavirine sont essentielles pour obtenir une RVS (réponse virologique soutenue). Un essai récent a montré une réponse virologique soutenue (RVS) significativement plus élevée chez les patients recevant 15,2 mg/kg/jour de ribavirine par rapport à 13,3 mg/kg/jour. La ribavirine a été administrée en association avec l'interféron peg alpha-2b (1). Une petite étude pilote, dans laquelle 10 patients atteints d'hépatite C chronique de génotype 1 ont été traités avec une dose de ribavirine allant jusqu'à 3600 mg/jour - moyenne de 2540 mg/jour - plus Peg-interféron alpha-2a, atteignant une concentration cible de ribavirine> 15 micromol avant S 12, conduit à 90 % de RVS(2). Tous les patients ont réussi à terminer la période de traitement d'un an mais tous avaient besoin d'EPO et deux ont été transfusés.

L'exposition globale du patient à la ribavirine telle qu'évaluée par l'aire sous la courbe (AUC) semble plus pertinente en termes de relation exposition-effet que la mesure du niveau de ribavirine à un moment donné. Une étude récente a montré chez des patients VHC infectés par le génotype 1 que l'exposition plasmatique à la ribavirine après la première dose (c'est-à-dire l'ASC0-12h interdose ou abrégée AUC0-4h) était significativement et fortement liée à la RVS, alors que les ASC déterminées à S12 et S24 et les concentrations minimales à J0 et S12 n'étaient pas (3).

Par conséquent, nous proposons un essai contrôlé randomisé pour étudier si des doses ajustées de Ribavirine basées sur l'ASC0-4h obtenues à J-7 après une dose de 600 mg de Ribavirine par rapport à des doses standard fixes peuvent améliorer les résultats dans le traitement des patients naïfs d'hépatite C chronique infectés par le génotype 4.

Méthodologie : Après détermination de l'ASC0-4h à J-7 (7 jours avant randomisation) pour 190 patients de génotype 4 recrutés dans l'essai, les patients sont randomisés en deux groupes : Groupe A : pour recevoir la dose standard de Ribavirine 1000-1200 mg /jour) et groupe B : pour recevoir une dose ajustée de ribavirine en fonction de l'ASC0-4 h. La dose individuelle calculée doit être administrée à chaque patient à partir du premier jour de traitement. Les deux groupes recevront un traitement combiné avec peginterféron alpha 2a 180 mcg/semaine pendant un total de 48 semaines.

Les deux groupes de traitement recevront de la darbépoétine si l'Hb subséquente est < 11 g/dl pour les hommes et les femmes. Nos principaux critères d'inclusion seront : les patients âgés de 18 à 70 ans présentant des signes sérologiques d'hépatite C chronique et un ARN VHC positif de génotype 4, avec une biopsie hépatique dans les 3 ans précédant le recrutement. Nos principaux critères d'exclusion seront : les patients cirrhotiques décompensés, la co-infection VHB/VIH, la preuve d'un carcinome hépatocellulaire (CHC), une maladie cardiovasculaire, pulmonaire, rénale ou psychiatrique évolutive significative, la grossesse/l'allaitement ou les patients post-transplantation hépatique et l'anémie.

Notre critère de jugement principal sera : la négativité de l'ARN-VHC 24 semaines après la fin du traitement (RVS) (dose ajustée d'entrée sur la RVS). Notre critère de jugement secondaire sera : la réponse virologique rapide (RVR), la réponse virologique précoce (EVR), la réponse virologique précoce partielle (pEVR), la réponse de fin de traitement (ETR), la rechute après (ETR), la réponse biochimique et l'innocuité et la tolérabilité des doses de ribavirine.