Gerandomiseerde gecontroleerde open-label studie van Peg Alpha 2a interferon en aangepaste dosis ribavirine vs. standaardtherapie bij de behandeling van naïeve chronische hepatitis C-patiënten geïnfecteerd met genotype 4

Achtergrond: De introductie van Peg-interferon en Ribavirine (een oraal nucleoside-analoog) voor chronische hepatitis C heeft geleid tot het idee dat chronische hepatitis C (HCV) een geneesbare ziekte is. Verbetering van de effectiviteit van de behandeling is nog steeds een grote uitdaging. Optimale doses ribavirine zijn essentieel om SVR (aanhoudende virologische respons) te bereiken. Een recent onderzoek toonde een significant hogere aanhoudende virologische respons (SVR) aan bij patiënten die 15,2 mg/kg/dag Ribavirine kregen vergeleken met 13,3 mg/kg/dag. Ribavirine werd gegeven in combinatie met Peg interferon alfa-2b (1). Een kleine pilotstudie waarin 10 patiënten met chronische hepatitis C genotype 1 werden behandeld met een dosis ribavirine tot 3600 mg/dag - gemiddeld 2540 mg/dag - plus Peg-interferon alfa-2a, waarbij een doelconcentratie van ribavirine >15 werd bereikt micromol vóór W 12, leidde tot 90% van SVR(2). Alle patiënten slaagden erin de behandelingsperiode van een jaar te voltooien, maar ze hadden allemaal EPO nodig en twee kregen een transfusie.

De globale blootstelling van de patiënt aan ribavirine zoals beoordeeld aan de hand van de oppervlakte onder de curve (AUC) lijkt relevanter in termen van blootstelling-effectrelatie dan het meten van de ribavirinespiegel op een enkel tijdstip. Een recente studie toonde bij HCV-patiënten geïnfecteerd met genotype 1 aan dat ribavirine plasmablootstelling na de eerste dosis (d.w.z. interdosis AUC0-12h of afgekort AUC0-4h) significant en sterk verband hield met SVR, terwijl AUC's bepaald bij W12 en W24 en dalconcentraties op Dag 0 en W12 waren niet (3).

Daarom stellen we een gerandomiseerde, gecontroleerde studie voor om te onderzoeken of aangepaste dosissen Ribavirine op basis van AUC0-4h verkregen op D-7 na een dosis van 600 mg Ribavirine versus vaste standaarddoses de uitkomst kunnen verbeteren bij de behandeling van chronische hepatitis C-naïeve patiënten die zijn geïnfecteerd met genotype 4.

Methodologie: Nadat de AUC0-4u is bepaald op D-7 (7 dagen vóór randomisatie) voor 190 patiënten met genotype 4 die voor het onderzoek werden gerekruteerd, worden de patiënten gerandomiseerd in twee groepen: Groep A: krijgt standaarddosis Ribavirine 1000-1200 mg /dag) en groep B: om een ​​aangepaste dosis ribavirine te krijgen volgens de AUC0-4u. De individueel berekende dosis moet voor elke patiënt worden toegediend vanaf de eerste dag van de behandeling. Beide groepen krijgen gedurende in totaal 48 weken een combinatiebehandeling met peginterferon alfa 2a 180 mcg/week.

Beide behandelingsgroepen zullen Darbepoëtine krijgen als het daaropvolgende Hb < 11 g/dl is voor mannen en vrouwen. Onze belangrijkste inclusiecriteria zijn: patiënten van 18-70 jaar oud met serologisch bewijs van chronische hepatitis C en positief HCV-RNA van genotype 4, met een leverbiopsie binnen 3 jaar voorafgaand aan rekrutering. Onze belangrijkste uitsluitingscriteria zijn: gedecompenseerde cirrotische patiënten, HBV/HIV-co-infectie, bewijs van hepatocellulair carcinoom (HCC), significante evolutieve cardiovasculaire, long-, nier- of psychiatrische aandoeningen, zwangerschap/borstvoeding of patiënten na levertransplantatie en bloedarmoede.

Onze primaire uitkomst zal zijn: HCV-RNA-negativiteit 24 weken na het einde van de behandeling (SVR) (invoer aangepaste dosis op SVR). Onze secundaire uitkomst zal zijn: snelle virologische respons (RVR), vroege virologische respons (EVR), gedeeltelijke vroege virologische respons (pEVR), respons op het einde van de behandeling (ETR), terugval na (ETR), biochemische respons en veiligheid en verdraagbaarheid van hoge doses ribavirine.