Randomiserad kontrollerad öppen prövning av Peg Alpha 2a-interferon och justerad dos av ribavirin vs. standardterapi vid behandling av naiva kroniska hepatit C-patienter infekterade med genotyp 4

Bakgrund: Introduktionen av Peg-interferon och Ribavirin (en oral nukleosidanalog) för kronisk hepatit C har lett till idén att kronisk hepatit C (HCV) är en botbar sjukdom. Att förbättra behandlingens effektivitet är fortfarande en stor utmaning. Optimala ribavirindoser är nödvändiga för att uppnå SVR (ihållande virologiskt svar). En nyligen genomförd studie visade signifikant högre ihållande virologiskt svar (SVR) hos patienter som fick 15,2 mg/kg/dag av Ribavirin jämfört med 13,3 mg/kg/dag. Ribavirin gavs i kombination med Peg interferon alfa-2b (1). En liten pilotstudie, där 10 patienter med kronisk hepatit C genotyp 1 behandlades med Ribavirindoser upp till 3600 mg/dag - i genomsnitt 2540 mg/dag plus Peg-interferon alfa-2a, vilket uppnådde en målkoncentration av Ribavirin >15 mikromol före W 12, ledde till 90 % av SVR(2). Alla patienter lyckades slutföra den ettåriga behandlingsperioden men alla behövde EPO och två transfunderades.

Patientens globala exponering för ribavirin utvärderad av arean under kurvan (AUC) verkar mer relevant när det gäller exponering-effektsamband än att mäta ribavirinnivån vid någon enskild tidpunkt. En nyligen genomförd studie visade på HCV-patienter infekterade med genotyp 1 att Ribavirin-plasmaexponering efter den första dosen (dvs. mellandos AUC0-12h eller förkortad AUC0-4h) var signifikant och starkt kopplad till SVR, medan AUC bestämdes vid W12 och W24 och dalkoncentrationer vid dag 0 och W12 var det inte (3).

Därför föreslår vi en randomiserad kontrollerad studie för att undersöka om justerade Ribavirindoser baserade på AUC0-4h erhållna vid D-7 efter 600 mg dos av Ribavirin kontra fasta standarddoser kan förbättra resultatet vid behandling av kronisk hepatit C-naiva patienter infekterade med genotyp 4.

Metod: Efter att AUC0-4h har bestämts vid D-7 (7 dagar före randomisering) för 190 patienter av genotyp 4 som rekryterats till studien, randomiseras patienterna i två grupper: Grupp A: för att få standarddos av Ribavirin 1000-1200 mg /dag) och grupp B: för att få justerad dos av Ribavirin enligt AUC0-4h. Den individuellt beräknade dosen ska administreras för varje patient med början på den första behandlingsdagen. Båda grupperna kommer att få kombinationsbehandling med peginterferon alfa 2a 180 mcg/vecka under totalt 48 veckor.

Båda behandlingsgrupperna kommer att få Darbepoetin om efterföljande Hb är < 11 g/dl för män och kvinnor. Våra huvudsakliga inklusionskriterier kommer att vara: patienter 18-70 år gamla med serologiska tecken på kronisk hepatit C och positivt HCV RNA av genotyp 4, med en leverbiopsi inom 3 år före rekrytering. Våra huvudsakliga uteslutningskriterier kommer att vara: dekompenserade cirrospatienter, HBV/HIV samtidig infektion, tecken på hepatocellulärt karcinom (HCC), signifikant evolutionär kardiovaskulär, lung-, njur- eller psykiatrisk sjukdom, graviditet/amning eller patienter efter levertransplantation och anemi.

Vårt primära resultat kommer att vara: HCV-RNA negativitet 24 veckor efter avslutad behandling (SVR) (input justerad dos på SVR). Vårt sekundära resultat kommer att vara: snabbt virologiskt svar (RVR), tidigt virologiskt svar (EVR), partiellt tidigt virologiskt svar (pEVR), respons vid behandlingsslut (ETR), återfall efter (ETR), biokemisk respons och säkerhet och tolerabilitet av hög doser av Ribavirin.