Randomiseret kontrolleret åbent forsøg med Peg Alpha 2a-interferon og justeret dosis af Ribavirin vs. standardterapi til behandling af naive kroniske hepatitis C-patienter inficeret med genotype 4

Baggrund: Introduktionen af ​​Peg-interferon og Ribavirin (en oral nukleosidanalog) til kronisk hepatitis C har ført til det koncept, at kronisk hepatitis C (HCV) er en helbredelig sygdom. Forbedring af behandlingens effektivitet er stadig en stor udfordring. Optimale Ribavirin-doser er afgørende for at opnå SVR (vedvarende virologisk respons). Et nyligt forsøg viste signifikant højere vedvarende virologisk respons (SVR) hos patienter, der fik 15,2 mg/kg/dag af Ribavirin sammenlignet med 13,3 mg/kg/dag. Ribavirin blev givet i kombination med Peg interferon alpha-2b (1). En lille pilotundersøgelse, hvor 10 patienter med kronisk hepatitis C genotype 1 blev behandlet med Ribavirin-dosis op til 3600 mg/dag - gennemsnit på 2540 mg/dag plus Peg-interferon alpha-2a, hvilket opnåede en målkoncentration af Ribavirin >15 mikromol før W 12, førte til 90 % af SVR(2). Alle patienter formåede at fuldføre den etårige behandlingsperiode, men alle havde brug for EPO, og to blev transfunderet.

Patientens globale eksponering for Ribavirin vurderet ved arealet under kurven (AUC) synes mere relevant med hensyn til eksponering-effekt forhold end måling af Ribavirin niveau på et hvilket som helst tidspunkt. En nylig undersøgelse viste hos HCV-patienter inficeret med genotype 1, at Ribavirin plasmaeksponering efter den første dosis (dvs. interdosis AUC0-12h eller forkortet AUC0-4h) var signifikant og stærkt forbundet med SVR, hvorimod AUC'er blev bestemt ved W12 og W24 og bundkoncentrationer på dag 0 og W12 var det ikke (3).

Derfor foreslår vi et randomiseret kontrolleret forsøg for at undersøge, om justerede Ribavirin-doser baseret på AUC0-4h opnået ved D-7 efter 600 mg dosis af Ribavirin versus faste standarddoser kan forbedre resultatet i behandlingen af ​​kronisk hepatitis C-naive patienter inficeret med genotype 4.

Metode: Efter AUC0-4h er blevet bestemt ved D-7 (7 dage før randomisering) for 190 genotype 4-patienter rekrutteret til forsøget, randomiseres patienterne i to grupper: Gruppe A: for at modtage standarddosis af Ribavirin 1000-1200 mg /dag) og gruppe B: for at modtage justeret dosis af Ribavirin i henhold til AUC0-4t. Den individuelle beregnede dosis bør administreres til hver patient, begyndende på den første behandlingsdag. Begge grupper vil modtage kombinationsbehandling med peginterferon alfa 2a 180 mcg/uge i i alt 48 uger.

Begge behandlingsgrupper vil modtage Darbepoetin, hvis efterfølgende Hb er < 11 g/dl for mænd og kvinder. Vores vigtigste inklusionskriterier vil være: patienter 18-70 år gamle med serologiske tegn på kronisk hepatitis C og positivt HCV RNA af genotype 4, med en leverbiopsi inden for 3 år før rekruttering. Vores vigtigste eksklusionskriterier vil være: dekompenserede cirrosepatienter, HBV/HIV co-infektion, tegn på hepatocellulært karcinom (HCC), signifikant evolutiv kardiovaskulær, lunge-, nyre- eller psykiatrisk sygdom, graviditet/amning eller patienter efter levertransplantation og anæmi.

Vores primære resultat vil være: HCV-RNA negativitet 24 uger efter afslutningen af ​​behandlingen (SVR) (input justeret dosis på SVR). Vores sekundære resultat vil være: hurtig virologisk respons (RVR), tidlig virologisk respons (EVR), partiel tidlig virologisk respons (pEVR), end of treatment response (ETR), tilbagefald efter (ETR), biokemisk respons og sikkerhed og tolerabilitet af høj doser af Ribavirin.