Randomisierte kontrollierte offene Studie mit Peg-Alpha-2a-Interferon und angepasster Ribavirin-Dosis im Vergleich zur Standardtherapie bei der Behandlung von Patienten mit naiver chronischer Hepatitis C, die mit Genotyp 4 infiziert sind

Hintergrund: Die Einführung von Peg-Interferon und Ribavirin (einem oralen Nukleosidanalogon) bei chronischer Hepatitis C hat zu der Vorstellung geführt, dass chronische Hepatitis C (HCV) eine heilbare Krankheit ist. Die Verbesserung der Behandlungswirksamkeit ist immer noch eine große Herausforderung. Um eine nachhaltige virologische Reaktion (SVR) zu erreichen, sind optimale Ribavirin-Dosen unerlässlich. Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte eine signifikant höhere anhaltende virologische Reaktion (SVR) bei Patienten, die 15,2 mg/kg/Tag Ribavirin erhielten, im Vergleich zu 13,3 mg/kg/Tag. Ribavirin wurde in Kombination mit Peg-Interferon alpha-2b verabreicht (1). Eine kleine Pilotstudie, in der 10 Patienten mit chronischer Hepatitis C Genotyp 1 mit einer Ribavirin-Dosierung von bis zu 3600 mg/Tag – im Mittel 2540 mg/Tag – plus Peg-Interferon alpha-2a behandelt wurden, wodurch eine Zielkonzentration von Ribavirin >15 erreicht wurde Mikromol vor W 12, führte zu 90 % des SVR(2). Alle Patienten schafften es, die einjährige Behandlungsdauer zu beenden, alle benötigten jedoch EPO und zwei erhielten eine Transfusion.

Die globale Ribavirin-Exposition des Patienten, bewertet anhand der Fläche unter der Kurve (AUC), scheint im Hinblick auf die Expositions-Wirkungs-Beziehung aussagekräftiger zu sein als die Messung des Ribavirin-Spiegels zu einem einzelnen Zeitpunkt. Eine aktuelle Studie bei HCV-Patienten, die mit Genotyp 1 infiziert waren, zeigte, dass die Ribavirin-Plasmaexposition nach der ersten Dosis (d. h. AUC0-12h zwischen den Dosen oder abgekürzte AUC0-4h) signifikant und stark mit der SVR zusammenhängt, während die AUCs bei W12 und W24 sowie bei Talkonzentrationen bestimmt wurden an Tag 0 und W12 waren es nicht (3).

Daher schlagen wir eine randomisierte kontrollierte Studie vor, um zu untersuchen, ob angepasste Ribavirin-Dosen basierend auf der AUC0-4h, die am Tag 7 nach einer 600-mg-Dosis Ribavirin erhalten wurde, im Vergleich zu festen Standarddosen das Ergebnis bei der Behandlung von chronischen Hepatitis-C-naiven Patienten, die mit Genotyp 4 infiziert sind, verbessern können.

Methodik: Nachdem die AUC0-4h bei D-7 (7 Tage vor der Randomisierung) für 190 in die Studie rekrutierte Patienten mit Genotyp 4 bestimmt wurde, werden die Patienten in zwei Gruppen randomisiert: Gruppe A: erhält eine Standarddosis Ribavirin von 1000–1200 mg /Tag) und Gruppe B: um eine angepasste Ribavirin-Dosis gemäß AUC0-4h zu erhalten. Die individuell berechnete Dosis sollte jedem Patienten ab dem ersten Behandlungstag verabreicht werden. Beide Gruppen erhalten insgesamt 48 Wochen lang eine Kombinationsbehandlung mit Peginterferon alpha 2a 180 µg/Woche.

Beide Behandlungsgruppen erhalten Darbepoetin, wenn der nachfolgende Hb-Wert bei Männern und Frauen < 11 g/dl beträgt. Unsere wichtigsten Einschlusskriterien sind: Patienten im Alter von 18 bis 70 Jahren mit serologischem Nachweis einer chronischen Hepatitis C und positiver HCV-RNA des Genotyps 4, mit einer Leberbiopsie innerhalb von 3 Jahren vor der Rekrutierung. Unsere wichtigsten Ausschlusskriterien sind: dekompensierte Patienten mit Leberzirrhose, HBV/HIV-Koinfektion, Anzeichen eines hepatozellulären Karzinoms (HCC), signifikante evolutionäre kardiovaskuläre, pulmonale, renale oder psychiatrische Erkrankungen, Schwangerschaft/Stillzeit oder Patienten nach Lebertransplantation und Anämie.

Unser primäres Ergebnis wird sein: HCV-RNA-Negativität 24 Wochen nach Ende der Behandlung (SVR) (Eingabe angepasste Dosis an SVR). Unser sekundärer Endpunkt wird sein: schnelle virologische Reaktion (RVR), frühe virologische Reaktion (EVR), teilweise frühe virologische Reaktion (pEVR), Behandlungsende-Reaktion (ETR), Rückfall nach (ETR), biochemische Reaktion sowie Sicherheit und Verträglichkeit von hoch Dosen Ribavirin.