Studio in aperto controllato randomizzato dell'interferone Peg Alpha 2a e della dose aggiustata di ribavirina rispetto alla terapia standard nel trattamento di pazienti naive con epatite cronica C infetti da genotipo 4

Contesto: l'introduzione dell'interferone Peg e della ribavirina (un analogo nucleosidico orale) per l'epatite cronica C ha portato al concetto che l'epatite cronica C (HCV) è una malattia curabile. Il miglioramento dell'efficacia del trattamento è ancora una sfida importante. Dosi ottimali di ribavirina sono essenziali per ottenere SVR (risposta virologica sostenuta). Uno studio recente ha mostrato una risposta virologica sostenuta (SVR) significativamente più alta nei pazienti trattati con 15,2 mg/kg/die di ribavirina rispetto a 13,3 mg/kg/die. La ribavirina è stata somministrata in combinazione con l'interferone Peg alfa-2b (1). Un piccolo studio pilota, in cui 10 pazienti con epatite cronica C genotipo 1 sono stati trattati con un dosaggio di ribavirina fino a 3600 mg/die - media di 2540 mg/die - più Peg-interferone alfa-2a, raggiungendo una concentrazione target di ribavirina >15 micromol prima di W 12, ha portato al 90% di SVR(2). Tutti i pazienti sono riusciti a completare il periodo di trattamento di un anno, ma tutti avevano bisogno di EPO e due sono stati trasfusi.

L'esposizione globale del paziente alla ribavirina valutata dall'area sotto la curva (AUC) sembra più pertinente in termini di relazione esposizione-effetto rispetto alla misurazione del livello di ribavirina in un singolo momento. Uno studio recente ha mostrato in pazienti con infezione da HCV con genotipo 1 che l'esposizione plasmatica di ribavirina dopo la prima dose (cioè, AUC0-12h interdose o AUC0-4h abbreviata) era significativamente e fortemente legata alla SVR, mentre le AUC determinate a S12 e S24 e le concentrazioni minime al giorno 0 e W12 non erano (3).

Pertanto, proponiamo uno studio controllato randomizzato per verificare se le dosi aggiustate di ribavirina basate sull'AUC0-4h ottenute a D-7 dopo una dose di 600 mg di ribavirina rispetto a dosi standard fisse possono migliorare l'esito nel trattamento di pazienti con epatite cronica C naïve infettati con genotipo 4.

Metodologia: Dopo che l'AUC0-4h è stata determinata a D-7 (7 giorni prima della randomizzazione) per 190 pazienti con genotipo 4 reclutati nello studio, i pazienti vengono randomizzati in due gruppi: Gruppo A: per ricevere la dose standard di Ribavirina 1000-1200 mg /giorno) e Gruppo B: per ricevere la dose aggiustata di ribavirina in base all'AUC0-4h. La dose individuale calcolata deve essere somministrata per ciascun paziente a partire dal primo giorno di trattamento. Entrambi i gruppi riceveranno un trattamento combinato con peginterferone alfa 2a 180 mcg/settimana per un totale di 48 settimane.

Entrambi i gruppi di trattamento riceveranno darbepoetina se la successiva Hb è < 11 g/dl per maschi e femmine. I nostri principali criteri di inclusione saranno: pazienti di età compresa tra 18 e 70 anni con evidenza sierologica di epatite cronica C e HCV RNA positivo di genotipo 4, con una biopsia epatica entro 3 anni prima dell'arruolamento. I nostri principali criteri di esclusione saranno: pazienti cirrotici scompensati, co-infezione HBV/HIV, evidenza di carcinoma epatocellulare (HCC), malattia evolutiva significativa cardiovascolare, polmonare, renale o psichiatrica, gravidanza/allattamento o pazienti sottoposti a trapianto di fegato e anemia.

Il nostro risultato primario sarà: negatività dell'HCV-RNA 24 settimane dopo la fine del trattamento (SVR) (dose aggiustata in ingresso su SVR). Il nostro esito secondario sarà: risposta virologica rapida (RVR), risposta virologica precoce (EVR), risposta virologica precoce parziale (pEVR), risposta di fine trattamento (ETR), ricaduta dopo (ETR), risposta biochimica e sicurezza e tollerabilità di alti dosi di Ribavirina.