Ensaio aberto controlado randomizado de Peg Alpha 2a Interferon e dose ajustada de ribavirina vs. terapia padrão no tratamento de pacientes virgens de hepatite C crônica infectados com o genótipo 4

Antecedentes: A introdução de Peg interferon e ribavirina (um análogo de nucleosídeo oral) para hepatite C crônica levou ao conceito de que a hepatite C crônica (HCV) é uma doença curável. Melhorar a eficácia do tratamento ainda é um grande desafio. As doses ideais de ribavirina são essenciais para atingir a RVS (resposta virológica sustentada). Um estudo recente mostrou uma resposta virológica sustentada (SVR) significativamente maior em pacientes recebendo 15,2 mg/kg/dia de ribavirina em comparação com 13,3 mg/kg/dia. A ribavirina foi administrada em combinação com Peg interferon alfa-2b (1). Um pequeno estudo piloto, no qual 10 pacientes com Hepatite Crônica C genótipo 1 foram tratados com dosagem de Ribavirina de até 3600 mg/dia - média de 2540 mg/dia- mais Peg-interferon alfa-2a, alcançando uma concentração alvo de Ribavirina >15 micromol antes da S 12, levou a 90% de RVS(2). Todos os pacientes conseguiram completar o período de tratamento de um ano, mas todos precisaram de EPO e dois foram transfundidos.

A exposição global do paciente à ribavirina avaliada pela área sob a curva (AUC) parece mais pertinente em termos de relação exposição-efeito do que a medição do nível de ribavirina em qualquer momento único. Um estudo recente mostrou em pacientes com HCV infectados com o genótipo 1 que a exposição plasmática de ribavirina após a primeira dose (ou seja, interdose AUC0-12h ou AUC0-4h abreviada) foi significativa e fortemente ligada à RVS, enquanto as AUCs determinadas na S12 e S24 e concentrações mínimas no Dia 0 e S12 não foram (3).

Portanto, propomos um estudo controlado randomizado para investigar se doses ajustadas de ribavirina com base na AUC0-4h obtidas em D-7 após dose de 600mg de ribavirina versus doses padrão fixas podem melhorar o resultado no tratamento de pacientes virgens de hepatite C crônica infectados com genótipo 4.

Metodologia: Após AUC0-4h ter sido determinado em D-7 (7 dias antes da randomização) para 190 pacientes do genótipo 4 recrutados para o estudo, os pacientes são randomizados em dois grupos: Grupo A: para receber a dose padrão de Ribavirina 1000-1200 mg /dia) e Grupo B: receber dose ajustada de Ribavirina de acordo com AUC0-4h. A dose individual calculada deve ser administrada para cada paciente, começando no primeiro dia de tratamento. Ambos os grupos receberão tratamento combinado com peginterferon alfa 2a 180 mcg/semana por um total de 48 semanas.

Ambos os grupos de tratamento receberão Darbepoetina se a Hb subsequente for < 11 g/dl para homens e mulheres. Nossos principais critérios de inclusão serão: pacientes de 18 a 70 anos com evidência sorológica de hepatite C crônica e HCV RNA de genótipo 4 positivo, com biópsia hepática nos 3 anos anteriores ao recrutamento. Nossos principais critérios de exclusão serão: pacientes cirróticos descompensados, coinfecção HBV/HIV, evidência de carcinoma hepatocelular (CHC), doença cardiovascular, pulmonar, renal ou psiquiátrica evolutiva significativa, gravidez/amamentação ou pacientes pós-transplante hepático e anemia.

Nosso desfecho primário será: negatividade do HCV-RNA 24 semanas após o final do tratamento (SVR) (dose ajustada de entrada no SVR). Nosso desfecho secundário será: resposta virológica rápida (RVR), resposta virológica precoce (EVR), resposta virológica precoce parcial (pEVR), resposta ao final do tratamento (ETR), recaída após (ETR), resposta bioquímica e segurança e tolerabilidade de alta doses de ribavirina.