Randomisert kontrollert åpen undersøkelse av Peg Alpha 2a-interferon og justert dose av ribavirin vs. standardterapi i behandling av naive kroniske hepatitt C-pasienter infisert med genotype 4

Bakgrunn: Introduksjonen av Peg interferon og Ribavirin (en oral nukleosidanalog) for kronisk hepatitt C har ført til konseptet at kronisk hepatitt C (HCV) er en helbredelig sykdom. Forbedring av behandlingseffekt er fortsatt en stor utfordring. Optimale Ribavirindoser er avgjørende for å oppnå SVR (vedvarende virologisk respons). En fersk studie viste signifikant høyere vedvarende virologisk respons (SVR) hos pasienter som fikk 15,2 mg/kg/dag med Ribavirin sammenlignet med 13,3 mg/kg/dag. Ribavirin ble gitt i kombinasjon med Peg interferon alfa-2b (1). En liten pilotstudie, der 10 pasienter med kronisk hepatitt C genotype 1 ble behandlet med Ribavirin-dose opptil 3600 mg/dag - gjennomsnittlig 2540 mg/dag pluss Peg-interferon alfa-2a, for å oppnå en målkonsentrasjon av Ribavirin >15 mikromol før W 12, førte til 90 % av SVR(2). Alle pasientene klarte å fullføre behandlingsperioden på ett år, men alle trengte EPO og to ble transfusert.

Pasientens globale eksponering for Ribavirin som evaluert av arealet under kurven (AUC) virker mer relevant når det gjelder eksponering-effekt-forhold enn å måle Ribavirin-nivået på et enkelt tidspunkt. En fersk studie viste hos HCV-pasienter infisert med genotype 1 at Ribavirin plasmaeksponering etter den første dosen (dvs. interdose AUC0-12h eller forkortet AUC0-4h) var signifikant og sterkt knyttet til SVR, mens AUC ble bestemt ved W12 og W24 og bunnkonsentrasjoner på dag 0 og W12 var det ikke (3).

Derfor foreslår vi en randomisert kontrollert studie for å undersøke om justerte Ribavirin-doser basert på AUC0-4h oppnådd ved D-7 etter 600 mg dose av Ribavirin versus faste standarddoser kan forbedre resultatet i behandling av kronisk hepatitt C-naive pasienter infisert med genotype 4.

Metodikk: Etter at AUC0-4h er bestemt ved D-7 (7 dager før randomisering) for 190 genotype 4-pasienter rekruttert til studien, blir pasientene randomisert i to grupper: Gruppe A: for å motta standarddose Ribavirin 1000-1200 mg /dag) og gruppe B: for å få justert dose av Ribavirin i henhold til AUC0-4t. Den individuelle beregnede dosen bør administreres for hver pasient fra første behandlingsdag. Begge gruppene vil få kombinasjonsbehandling med peginterferon alfa 2a 180 mcg/uke i totalt 48 uker.

Begge behandlingsgruppene vil få Darbepoetin hvis påfølgende Hb er < 11 g/dl for menn og kvinner. Våre viktigste inklusjonskriterier vil være: pasienter 18-70 år gamle med serologiske tegn på kronisk hepatitt C og positivt HCV RNA av genotype 4, med en leverbiopsi innen 3 år før rekruttering. Våre viktigste eksklusjonskriterier vil være: dekompenserte cirrhotiske pasienter, HBV/HIV co-infeksjon, tegn på hepatocellulært karsinom (HCC), signifikant evolusjonssykdom i kardiovaskulær, lunge, nyre eller psykiatrisk sykdom, graviditet/amming eller pasienter etter levertransplantasjon og anemi.

Vårt primære resultat vil være: HCV-RNA negativitet 24 uker etter avsluttet behandling (SVR) (inngangsjustert dose på SVR). Vårt sekundære utfall vil være: rask virologisk respons (RVR), tidlig virologisk respons (EVR), delvis tidlig virologisk respons (pEVR), behandlingssluttrespons (ETR), tilbakefall etter (ETR), biokjemisk respons og sikkerhet og toleranse av høy doser av Ribavirin.