Randomizowane, kontrolowane, otwarte badanie kliniczne interferonu Peg Alpha 2a i dostosowanej dawki rybawiryny w porównaniu ze standardową terapią w leczeniu naiwnych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C zakażonych genotypem 4

Wstęp: Wprowadzenie interferonu Peg i rybawiryny (doustny analog nukleozydu) w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C doprowadziło do koncepcji, że przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV) jest chorobą uleczalną. Poprawa skuteczności leczenia jest nadal dużym wyzwaniem. Optymalne dawki rybawiryny są niezbędne do osiągnięcia SVR (trwała odpowiedź wirusologiczna). Niedawne badanie wykazało znacznie wyższą trwałą odpowiedź wirusologiczną (SVR) u pacjentów otrzymujących rybawirynę w dawce 15,2 mg/kg mc./dobę w porównaniu z dawką 13,3 mg/kg mc./dobę. Rybawirynę podawano w skojarzeniu z interferonem alfa-2b Peg (1). Małe badanie pilotażowe, w którym 10 pacjentów z genotypem 1 przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C leczono rybawiryną w dawce do 3600 mg/dobę – średnio 2540 mg/dobę plus Peg-interferon alfa-2a, osiągając docelowe stężenie rybawiryny >15 mikromol przed W 12, doprowadziło do 90% SVR(2). Wszystkim pacjentom udało się ukończyć roczny okres leczenia, ale wszyscy potrzebowali EPO, a dwóm przetoczono.

Całkowite narażenie pacjenta na rybawirynę, oceniane na podstawie pola pod krzywą (AUC), wydaje się bardziej istotne pod względem zależności narażenie-skutek niż pomiar poziomu rybawiryny w dowolnym pojedynczym punkcie czasowym. Niedawne badanie wykazało u pacjentów HCV zakażonych genotypem 1, że ekspozycja na rybawirynę w osoczu po pierwszej dawce (tj. AUC0-12h między dawkami lub w skrócie AUC0-4h) była istotnie i silnie związana z SVR, podczas gdy AUC określone w T12 i T24 oraz stężenia minimalne w Dniu 0 i T12 nie były (3).

Dlatego proponujemy randomizowane badanie kontrolowane w celu zbadania, czy skorygowane dawki rybawiryny na podstawie AUC0-4h uzyskane w D-7 po dawce 600 mg rybawiryny w porównaniu ze stałymi dawkami standardowymi mogą poprawić wyniki leczenia pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C, wcześniej nieleczonych, zakażonych genotypem 4.

Metodologia: Po określeniu AUC0-4h w D-7 (7 dni przed randomizacją) dla 190 pacjentów z genotypem 4 włączonych do badania, pacjentów podzielono losowo na dwie grupy: Grupa A: otrzymująca standardową dawkę rybawiryny 1000-1200 mg /dzień) i Grupa B: otrzymujący dawkę rybawiryny dostosowaną zgodnie z AUC0-4h. Indywidualnie wyliczoną dawkę należy podawać każdemu pacjentowi począwszy od pierwszego dnia leczenia. Obie grupy otrzymają leczenie skojarzone peginterferonem alfa 2a w dawce 180 mcg/tydzień przez łącznie 48 tygodni.

Obie leczone grupy otrzymają darbepoetynę, jeśli kolejne stężenie Hb będzie < 11 g/dl dla mężczyzn i kobiet. Naszymi głównymi kryteriami włączenia będą: pacjenci w wieku 18-70 lat z serologicznymi potwierdzonymi przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C i dodatnim wynikiem HCV RNA genotypu 4, z biopsją wątroby w ciągu 3 lat przed rekrutacją. Naszymi głównymi kryteriami wykluczenia będą: pacjenci z niewyrównaną marskością wątroby, koinfekcja HBV/HIV, dowody na raka wątrobowokomórkowego (HCC), istotna rozwijająca się choroba sercowo-naczyniowa, płucna, nerek lub psychiatryczna, ciąża/karmienie piersią lub pacjenci po przeszczepie wątroby i niedokrwistość.

Naszym głównym wynikiem będzie: Negatywny wynik HCV-RNA 24 tygodnie po zakończeniu leczenia (SVR) (dawka dostosowana do SVR). Naszym drugorzędnym wynikiem będą: szybka odpowiedź wirusologiczna (RVR), wczesna odpowiedź wirusologiczna (EVR), częściowa wczesna odpowiedź wirusologiczna (pEVR), odpowiedź na koniec leczenia (ETR), nawrót po (ETR), odpowiedź biochemiczna oraz bezpieczeństwo i tolerancja wysokich dawki rybawiryny.