Satunnaistettu kontrolloitu avoin tutkimus Peg Alpha 2a -interferonista ja sovitetun ribaviriiniannoksen vs. standardihoidosta genotyypin 4 infektoituneiden kroonisen C-hepatiittipotilaiden hoidossa

Tausta: Peg-interferonin ja ribaviriinin (suun kautta otettava nukleosidianalogi) käyttöönotto krooniseen C-hepatiittiin on johtanut käsitykseen, että krooninen C-hepatiitti (HCV) on parannettavissa oleva sairaus. Hoidon tehokkuuden parantaminen on edelleen suuri haaste. Optimaaliset ribaviriiniannokset ovat välttämättömiä SVR:n (jatkuva virologinen vaste) saavuttamiseksi. Äskettäinen tutkimus osoitti merkittävästi korkeampaa jatkuvaa virologista vastetta (SVR) potilailla, jotka saivat 15,2 mg/kg/vrk ribaviriinia verrattuna 13,3 mg/kg/vrk. Ribaviriinia annettiin yhdessä Peg-interferoni alfa-2b:n kanssa (1). Pieni pilottitutkimus, jossa 10 kroonista hepatiitti C:n genotyyppiä 1 sairastavaa potilasta hoidettiin ribaviriiniannoksella enintään 3600 mg/vrk - keskiarvo 2540 mg/vrk plus Peg-interferoni alfa-2a, jolloin ribaviriinin tavoitepitoisuus saavutettiin >15 mikromoolia ennen W12:ta, johti 90 %:iin SVR:stä(2). Kaikki potilaat onnistuivat suorittamaan yhden vuoden hoitojakson, mutta kaikki tarvitsivat EPO:ta ja kahdelle annettiin verensiirto.

Potilaan yleinen ribaviriinialtistus käyrän alla olevalla pinta-alalla (AUC) arvioituna vaikuttaa osuvammalta altistus-vaikutussuhteen kannalta kuin ribaviriinitason mittaaminen yksittäisenä ajankohtana. Äskettäinen tutkimus osoitti genotyypin 1 infektoituneilla HCV-potilailla, että ribaviriinin plasmaaltistus ensimmäisen annoksen jälkeen (eli annosten välinen AUC0-12h tai lyhennetty AUC0-4h) liittyi merkittävästi ja vahvasti SVR:ään, kun taas AUC-arvot määritettiin W12- ja W24-potilailla sekä alimmilla pitoisuuksilla. päivänä 0 ja W12 eivät olleet (3).

Siksi ehdotamme satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta sen selvittämiseksi, voivatko sovitetut ribaviriiniannokset, jotka perustuvat 600 mg:n ribaviriiniannoksen jälkeen saavutettuun AUC0-4h-arvoon 7. päivänä 600 mg:n standardiannoksiin verrattuna, parantaa hoitotulosta kroonista hepatiitti C:tä saamatta aiemmin saamattomien potilaiden hoidossa, joilla on genotyyppi 4.

Metodologia: Kun AUC0-4h on määritetty ajankohtana D-7 (7 päivää ennen satunnaistamista) 190 tutkimukseen rekrytoidulle genotyypin 4 potilaalle, potilaat satunnaistetaan kahteen ryhmään: Ryhmä A: saavat standardiannoksen ribaviriinia 1000-1200 mg. /vrk) ja ryhmä B: saada sovitettu ribaviriiniannos AUC0-4h:n mukaan. Jokaiselle potilaalle tulee antaa yksilöllinen laskettu annos ensimmäisestä hoitopäivästä alkaen. Molemmat ryhmät saavat yhdistelmähoitoa peginterferoni alfa 2a:lla 180 mcg/viikko yhteensä 48 viikon ajan.

Molemmat hoitoryhmät saavat Darbepoetiinia, jos myöhempi Hb on < 11 g/dl miehillä ja naisilla. Pääkriteerimme ovat: 18–70-vuotiaat potilaat, joilla on serologisia todisteita kroonisesta hepatiitti C:stä ja positiivinen genotyypin 4 HCV-RNA, joille on otettu maksabiopsia 3 vuoden sisällä ennen värväystä. Tärkeimmät poissulkemiskriteerimme ovat: dekompensoituneet kirroosipotilaat, HBV/HIV-yhteisinfektio, todisteet maksasolukarsinoomasta (HCC), merkittävä evoluutiivista sydän- ja verisuoni-, keuhko-, munuais- tai psykiatrista sairautta, raskaus/imettäminen tai potilaat maksansiirron jälkeen ja anemia.

Ensisijainen tuloksemme on: HCV-RNA-negatiivisuus 24 viikkoa hoidon päättymisen jälkeen (SVR) (syötteeseen säädetty annos SVR:ssä). Toissijainen lopputuloksemme ovat: nopea virologinen vaste (RVR), varhainen virologinen vaste (EVR), osittainen varhainen virologinen vaste (pEVR), hoidon lopetusvaste (ETR), uusiutuminen sen jälkeen (ETR), biokemiallinen vaste sekä korkean tason turvallisuus ja siedettävyys. ribaviriiniannoksia.