Ensayo abierto controlado aleatorizado de interferón Peg alfa 2a y dosis ajustada de ribavirina frente a la terapia estándar en el tratamiento de pacientes con hepatitis C crónica sin tratamiento previo infectados con el genotipo 4

Antecedentes: la introducción del interferón Peg y la ribavirina (un análogo de nucleósido oral) para la hepatitis C crónica ha llevado al concepto de que la hepatitis C crónica (VHC) es una enfermedad curable. La mejora de la eficacia del tratamiento sigue siendo un gran desafío. Las dosis óptimas de Ribavirina son esenciales para lograr SVR (respuesta virológica sostenida). Un ensayo reciente mostró una respuesta virológica sostenida (RVS) significativamente mayor en pacientes que recibieron 15,2 mg/kg/día de ribavirina en comparación con 13,3 mg/kg/día. La ribavirina se administró en combinación con Peg interferón alfa-2b (1). Un pequeño estudio piloto, en el que 10 pacientes con hepatitis C crónica genotipo 1 fueron tratados con dosis de ribavirina de hasta 3600 mg/día (media de 2540 mg/día) más peg-interferón alfa-2a, logrando una concentración objetivo de ribavirina >15 micromol antes de W 12, condujo al 90% de SVR(2). Todos los pacientes lograron completar el período de tratamiento de un año, pero todos necesitaron EPO y dos fueron transfundidos.

La exposición global del paciente a la ribavirina evaluada por el área bajo la curva (AUC) parece más pertinente en términos de relación exposición-efecto que medir el nivel de ribavirina en cualquier momento único. Un estudio reciente mostró en pacientes con VHC infectados con el genotipo 1 que la exposición plasmática de ribavirina después de la primera dosis (es decir, AUC0-12h de interdosis o AUC0-4h abreviada) estuvo significativa y fuertemente relacionada con la RVS, mientras que las AUC determinadas en S12 y S24 y concentraciones mínimas en el día 0 y S12 no lo eran (3).

Por lo tanto, proponemos un ensayo controlado aleatorizado para investigar si las dosis ajustadas de ribavirina basadas en el AUC0-4h obtenidas en D-7 después de una dosis de 600 mg de ribavirina versus dosis estándar fijas pueden mejorar el resultado en el tratamiento de pacientes con hepatitis C crónica infectados con el genotipo 4 sin tratamiento previo.

Metodología: Después de determinar el AUC0-4h en D-7 (7 días antes de la aleatorización) para 190 pacientes con genotipo 4 reclutados en el ensayo, los pacientes se aleatorizan en dos grupos: Grupo A: para recibir la dosis estándar de ribavirina de 1000-1200 mg /día) y Grupo B: recibir dosis ajustada de Ribavirina según AUC0-4h. La dosis individual calculada debe administrarse para cada paciente a partir del primer día de tratamiento. Ambos grupos recibirán tratamiento combinado con peginterferón alfa 2a 180 mcg/semana durante un total de 48 semanas.

Ambos grupos de tratamiento recibirán darbepoyetina si la Hb posterior es < 11 g/dl para hombres y mujeres. Nuestros principales criterios de inclusión serán: pacientes de 18 a 70 años con evidencia serológica de hepatitis C crónica y ARN del VHC positivo de genotipo 4, con una biopsia de hígado dentro de los 3 años anteriores al reclutamiento. Nuestros principales criterios de exclusión serán: pacientes cirróticos descompensados, coinfección VHB/VIH, evidencia de carcinoma hepatocelular (HCC), enfermedad cardiovascular, pulmonar, renal o psiquiátrica evolutiva significativa, embarazo/lactancia o pacientes postrasplante hepático y anemia.

Nuestro resultado primario será: negatividad del ARN-VHC 24 semanas después del final del tratamiento (SVR) (dosis ajustada de entrada en SVR). Nuestro resultado secundario será: respuesta virológica rápida (RVR), respuesta virológica temprana (EVR), respuesta virológica temprana parcial (pEVR), respuesta al final del tratamiento (ETR), recaída después (ETR), respuesta bioquímica y seguridad y tolerabilidad de alta dosis de ribavirina.