Randomizovaná kontrolovaná otevřená studie interferonu Peg Alpha 2a a upravená dávka ribavirinu vs. standardní terapie v léčbě naivních pacientů s chronickou hepatitidou C infikovaných genotypem 4

Pozadí: Zavedení Peg interferonu a Ribavirinu (perorální nukleosidový analog) pro chronickou hepatitidu C vedlo k názoru, že chronická hepatitida C (HCV) je vyléčitelné onemocnění. Zlepšení účinnosti léčby je stále velkou výzvou. Optimální dávky ribavirinu jsou nezbytné pro dosažení SVR (trvalá virologická odpověď). Nedávná studie prokázala významně vyšší setrvalou virologickou odpověď (SVR) u pacientů užívajících 15,2 mg/kg/den ribavirinu ve srovnání s 13,3 mg/kg/den. Ribavirin byl podáván v kombinaci s Peg interferonem alfa-2b (1). Malá pilotní studie, ve které bylo 10 pacientů s chronickou hepatitidou C genotypu 1 léčeno dávkou ribavirinu až 3600 mg/den – průměr 2540 mg/den plus Peg-interferon alfa-2a, čímž bylo dosaženo cílové koncentrace ribavirinu >15 mikromol před W 12, vedlo k 90 % SVR(2). Všem pacientům se podařilo dokončit jednoroční léčebné období, ale všichni potřebovali EPO a dvěma byla podána transfuze.

Globální expozice pacienta ribavirinu hodnocená pomocí plochy pod křivkou (AUC) se zdá být vhodnější z hlediska vztahu expozice a účinku než měření hladiny ribavirinu v kterémkoli jednotlivém časovém bodě. Nedávná studie ukázala u pacientů s HCV infikovaných genotypem 1, že plazmatická expozice ribavirinu po první dávce (tj. mezidávkovaná AUC0-12h nebo zkráceně AUC0-4h) byla významně a silně spojena s SVR, zatímco AUC byly stanoveny při W12 a W24 a minimálních koncentracích v den 0 a W12 nebyly (3).

Proto navrhujeme randomizovanou kontrolovanou studii, abychom prozkoumali, zda upravené dávky ribavirinu na základě AUC0-4h získané v D-7 po dávce 600 mg ribavirinu oproti fixním standardním dávkám mohou zlepšit výsledek léčby pacientů dosud neléčených chronickou hepatitidou C infikovaných genotypem 4.

Metodika: Poté, co byla stanovena AUC0-4h v D-7 (7 dní před randomizací) pro 190 pacientů s genotypem 4 zařazených do studie, jsou pacienti randomizováni do dvou skupin: Skupina A: pro podávání standardní dávky ribavirinu 1000-1200 mg /den) a skupina B: dostávat upravenou dávku Ribavirinu podle AUC0-4h. Individuálně vypočítaná dávka by měla být podávána každému pacientovi počínaje prvním dnem léčby. Obě skupiny budou dostávat kombinovanou léčbu peginterferonem alfa 2a 180 mcg/týden po dobu celkem 48 týdnů.

Obě léčebné skupiny dostanou darbepoetin, pokud je následná Hb < 11 g/dl pro muže a ženy. Našimi hlavními kritérii pro zařazení budou: pacienti ve věku 18–70 let se sérologickým průkazem chronické hepatitidy C a pozitivní HCV RNA genotypu 4, s jaterní biopsií do 3 let před náborem. Našimi hlavními vylučovacími kritérii budou: pacienti s dekompenzovanou cirhózou, koinfekce HBV/HIV, průkaz hepatocelulárního karcinomu (HCC), významné evoluční kardiovaskulární, plicní, renální nebo psychiatrické onemocnění, těhotenství/kojení nebo pacienti po transplantaci jater a anémie.

Náš primární výsledek bude: HCV-RNA negativita 24 týdnů po ukončení léčby (SVR) (vstupně upravená dávka na SVR). Náš sekundární výsledek bude: rychlá virologická odpověď (RVR), časná virologická odpověď (EVR), částečná časná virologická odpověď (pEVR), odpověď na konci léčby (ETR), relaps po (ETR), biochemická odpověď a bezpečnost a snášenlivost vysoké dávky ribavirinu.