Essai de phase 1 de Nerofe™ administré par voie intraveineuse chez des sujets atteints de tumeurs malignes avancées

Critère d'intégration:

Les sujets doivent répondre à tous les critères d'inclusion suivants pour être éligibles à l'étude :

1. Hommes et femmes de plus de 18 ans.
2. Tumeur solide localement avancée et/ou métastatique confirmée pathologiquement pour laquelle, de l'avis de l'investigateur principal, il n'existe aucun traitement curatif standard.
3. À partir de la cohorte 6 de la phase d'escalade de dose et au-delà, y compris la phase de confirmation de dose, les sujets doivent avoir 1 des types de tumeurs solides suivants : carcinome à cellules rénales, carcinome ovarien, cancer du sein triple négatif ou carcinome colorectal métastatique.
4. Maladie évaluable mesurable à l'examen physique ou à l'imagerie selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST v1.1 Annexe A), ou caractérisée par un ou des marqueurs tumoraux informatifs.
5. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 (section 9.1.1.6).

6. Valeurs de laboratoire clinique acceptables lors du dépistage, comme indiqué par :

   • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mm3 ;
   • Plaquettes ≥ 75 000/mm3 ;
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) ;
   • AST (SGOT) ≤ 2,5 × la LSN ;
   • ALT (SGPT) ≤ 2,5 × LSN ;
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL ou clairance de la créatinine mesurée ≥ 60 mL/min ; et
   • Test bêta hCG sérique négatif chez les femmes en âge de procréer (définies comme les femmes ≤ 50 ans ou ayant des antécédents d'aménorrhée pendant ≤ 12 mois avant l'entrée à l'étude).

7. Les patients présentant des métastases hépatiques sont éligibles pour s'inscrire, à condition que les critères suivants soient remplis lors du dépistage :

   • La bilirubine totale n'est pas supérieure à la LSN ;
   • AST et ALT sont chacun ≤ 5 × LSN ;
   • Un dysfonctionnement hépatique sévère (Child-Pugh Classe B ou C) n'est pas présent ; et
   • Les patients ayant des antécédents d'hémorragie œsophagienne ont des varices qui ont été sclérosées ou baguées et aucun épisode hémorragique n'est survenu au cours des 6 mois précédents.
8. S'il y a des antécédents de métastases cérébrales traitées par radiothérapie, la radiothérapie doit avoir été terminée au moins 4 semaines avant l'inscription, la maladie métastatique doit avoir été stable depuis la fin et le sujet peut ne pas prendre plus de 4 mg/jour de dexaméthasone
9. Volonté et capable de fournir un consentement éclairé écrit et de se conformer aux exigences de l'étude.
10. À partir de la cohorte 5 de la phase d'escalade de dose : le tissu tumoral, prélevé sur un échantillon d'archives ou sur une biopsie fraîche, doit être disponible pour la coloration des récepteurs T1/ST2 (voir les sections 8.2.1 et 8.2.3).
11. Dans la phase de confirmation de dose uniquement, les sujets doivent avoir une maladie mesurable à l'examen physique ou à l'imagerie par RECIST v1.1 (annexe A).

Critère d'exclusion:

1. Toute chimiothérapie, thérapie médicamenteuse immunomodulatrice, hormonothérapie antinéoplasique (sauf si la dose a été stable pendant 3 mois avant l'inclusion et reste stable pendant l'essai), thérapie immunosuppressive, corticostéroïdes > 20 mg/jour de prednisone ou équivalent (sauf si administré pour prévenir le contraste réactions matérielles pendant les procédures radiographiques), ou traitement par facteur de croissance (par exemple, érythropoïétine) dans les 14 jours précédant le début du médicament à l'étude.
2. Présence d'une toxicité aiguë d'une chimiothérapie antérieure, à l'exception de l'alopécie ou de la neuropathie périphérique, qui n'a pas été résolue à ≤ Grade 1, tel que déterminé par NCI CTCAE v 4.0 (http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE /About.html).
3. Réception de> 2 régimes antérieurs de chimiothérapie cytotoxique, y compris toute utilisation dans les contextes néo-adjuvant, adjuvant et / ou métastatique.
4. Espérance de vie <12 semaines.
5. Chirurgie majeure ou radiothérapie dans les 28 jours précédant le début du médicament à l'étude, ou radiothérapie hautement localisée pour le contrôle des symptômes dans les 14 jours suivant le début du médicament à l'étude.
6. Réception de radiothérapie à > 25 % de la moelle osseuse.
7. Maladie connue du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou du syndrome d'immunodéficience acquise.
8. Hépatite active connue B ou C ou autre maladie hépatique active (autre qu'une tumeur maligne).
9. Infection active nécessitant un traitement systémique.
10. Diabète sucré insulinodépendant.

11. Antécédents de l'un des éléments suivants dans les 12 mois précédant le début du médicament à l'étude :

    Insuffisance cardiaque congestive non contrôlée (New York Heart Association Classification 3 ou 4), angor instable, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, pontage aortocoronarien/périphérique, accident ischémique transitoire ou embolie pulmonaire.

12. Hypertension artérielle non contrôlée ou médicaments antihypertenseurs dont le type ou la dose a été modifié dans les 3 mois précédant le dépistage ou dont la dose est susceptible de changer au cours du cycle 1.
13. Antécédents de syncope, de pré-syncope ou d'orthostase.
14. Risque de syncope, selon le jugement du chercheur principal.
15. Antécédents ou troubles du rythme cardiaque en cours nécessitant un traitement, fibrillation auriculaire de tout grade ou allongement persistant de l'intervalle QTc (Fridericia) à> 450 msec pour les hommes ou> 470 msec pour les femmes.
16. Malignité antérieure, à l'exception de la néoplasie intraépithéliale ; carcinome basocellulaire de la peau; carcinome localisé de la prostate traité de manière adéquate avec un antigène spécifique de la prostate actuel < 1,0 ng/mL ; un antécédent de traitement potentiellement curatif sans preuve de récidive depuis au moins 2 ans ; ou une tumeur maligne déjà traitée au cours des 2 dernières années que le chercheur principal juge à faible risque de récidive au cours de cet essai.
17. Utilisation de tout agent expérimental dans un délai minimum de 3 semaines ou 5 demi-vies après le début du médicament à l'étude.
18. Femelle gestante ou allaitante.
19. Femmes en âge de procréer, à moins qu'elles n'acceptent d'utiliser des méthodes contraceptives doubles qui, de l'avis de l'investigateur principal, sont efficaces et adéquates pour la situation de ce patient pendant le traitement à l'étude et pendant 3 mois par la suite.
20. Hommes qui s'associent à une femme en âge de procréer, à moins qu'ils n'acceptent d'utiliser des méthodes contraceptives doubles efficaces (c'est-à-dire un préservatif, avec une partenaire féminine utilisant une méthode orale, injectable ou barrière) pendant le traitement à l'étude et pendant 3 mois après.
21. Toute affection médicale ou psychiatrique grave, aiguë ou chronique, ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, peut interférer avec le processus de consentement éclairé et/ou le respect des exigences de l'étude, ou peut interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour participer à cette étude.